基于酵母的免疫疗法和I型干扰素敏感性制造技术

公开了使用基于酵母的免疫疗法治疗个体的方法，所述个体已经预选择为对I型干扰素敏感，以及基于个体对1型干扰素(T1IFN)的敏感性，选择个体以用基于酵母的免疫治疗组合物治疗的方法和增强或改善个体对基于酵母的免疫疗法的响应的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对相关申请的交叉引用本申请根据美国法典35§119(e)要求2014年4月11日提交的美国临时申请号61/978,634的权益。将美国临时申请号61/978,634的完整公开通过提述并入本文。专利
本专利技术一般地涉及基于个体对1型干扰素(T1IFN)的敏感性，选择个体以用基于酵母的免疫治疗组合物治疗的方法和用于增强或改善个体对基于酵母的免疫疗法的响应的方法。专利技术背景免疫疗法的主要目标是产生细胞免疫，并且具体的是激活和扩增抗原特异性CD8+效应T细胞。存在有这可以发生的两种良好建立的途径。第一种是通过由CD4+Th1细胞提供的“T细胞辅助”的递送。第二种更间接的途径是通过诱导CD4+Th17细胞，在某些情况下，其可以转化为Th1细胞，尽管它们的主要作用是产生IL-17以促进巨噬细胞和嗜中性粒细胞的募集以破坏细胞外细菌和真菌。Th17细胞还与调节性T细胞(Treg)竞争相同的空间，并且它们的诱导可能与Treg活性的降低相关，从而解释了过度活性的Th17应答和自身免疫之间的相关性。这两种途径是拮抗的。尽管T1IFN最初被描述为抗病毒介质，但最近的证据指向它们的免疫调节作用(Heim,2012,SwissMedWkly.142:w13586；Gonzalez-Navajas等人,2012,NatRevImmunol.12(2):125-35.)。例如，T1IFN已经与Th17活性的降低相关(Moschen等人,2008,Immunobiology213(9-10):779-87)，因此提供了为什么Treg被报道由T1IFN增强的似乎合理的解释(Vandenbark等人,2009,JNeuroimmunol.215(1-2):125-8；Lee等人,2012,Gastroenterology143(1):145-54)。认为T1IFN通过靶向IL-1产生(Schindler等人,1990,JImmunol.144(6):2216-22；Reznikov等人,1998,JInterferonCytokineRes.18(10):897-903)和炎症小体(inflammasome)(Guarda等人,2011,Immunity34(2):213-23)来抑制Th17途径，所述炎症小体是驱动Th17途径所必需的。T1IFN还诱导驱动Th1途径的IL-12(由Ludigs等人,2012,CellMolLifeSci.69(20):3395-418综述)，并且在这样做时，减少与Th17维持相关的IL-23产生。还已知T1IFN通常抑制细胞介导的免疫，并因此已经用于治疗自身免疫疾病如多发性硬化(MS)，以靶向触犯性(offending)CD4+Th1和Th17T细胞。更具体地，一些形式的自身免疫，包括MS，类风湿性关节炎(RA)，系统性红斑狼疮(SLE)和Sjogrens综合征，已经与“1型干扰素信号”相关，通常定义为T1IFN活性或响应水平和疾病之间的关联，和一些人更具体地定义为血液或其它组织中异常高水平的T1IFN活性，与当暴露于T1IFN时，1型干扰素刺激的基因(ISG)的降低的(或相对不变的)响应性水平相关(Hooks等人,1979,NEnglJMed.301(1):5-8；Baechler等人,2003,ProcNatlAcadSciUSA.100(5):2610-5；由Crow,2010,ArthritisResTher.12Suppl1:S5综述)。T1IFN信号用于自身免疫背景中作为潜在的诊断测定以确定MS患者是否会对T1IFN治疗有响应，即下述疾病，其中大约一半的治疗的个体似乎对治疗有响应，而其他个体可能具有恶化的自身免疫作为治疗的结果。例如，MS领域的研究者已经使用PCR方法测量T1IFN响应基因产物，在这种情况下是T1IFN敏感性MX1基因(Hundeshagen等人,2012,J.Neuroinflamm.9:140)。在该研究中，在用T1IFN，干扰素-β(IFN-β)治疗之前，将受试者分类为具有MX1RNA的高或低基线表达。作者鉴定了具有在T1IFN治疗后上调MX1信号的基线时低水平表达的MX1RNA的受试者亚组，和具有通过进一步的T1IFN治疗未移动的较高基线MX1RNA水平的受试者亚组，表明个体可以基于“T1IFN签名”分组。尽管这些作者不能证实升高的内源性I型IFN签名(对于进一步的T1IFN暴露没有响应的那些)和恶化的整体疾病病程之间的相关性，但是在分开分析每个IFN-β药物制剂的数据时观察到两组的复发率的差异。Axtell等人(2012,Immunol.Rev.248(1):23-35)综述了在MS中，高内源性T1IFN水平与通过血液中更高水平的IL-17定义的Th17信号相关的证据，提出强IL-17信号是对T1IFN的免疫抑制作用有抗性的侵袭性Th17驱动的自身免疫的标志物，并且高水平的内源性T1IFN活性可能反映了宿主免疫系统尝试使用内源性T1IFN作为抑制特别侵袭性自身免疫的方式。T1IFN(例如聚乙二醇化的干扰素-α或pegIFN-α)目前用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的个体(通常与抗病毒药物如利巴韦林(ribavirin)组合施用)。对于HCV，T1IFN治疗的响应者和非响应者通过在干扰素IL28B基因基因座上游连接的基因型来区分，其中IL28B基因型“C/C”个体对pegIFN-α/利巴韦林治疗高度响应，而IL28B基因型“T/T”个体对pegIFN-α/利巴韦林治疗无响应。在HCV感染个体的研究中，在治疗开始之前通过PCR测试来自未治疗的，HCV感染的受试者的肝活检组织的四种ISG的表达水平(Dill等人,2011,Gastroenterology140(3):1021-31)，以确定这些T1IFN响应基因的上调是否与IL28B基因型和结果相关。作者得出结论尽管IL28B基因型和肝ISG表达都与对pegIFN-α/利巴韦林治疗的响应相关，但它们没有因果关系，并且与ISG的关联是结果的主要预测因子。在Sultanik等人的出版物(2014,J.ViralHepat.)中，作者使用phosphor-STAT1水平作为T1IFN生物标志物探索了来自健康供体和HCV感染患者的外周血单核细胞(PBMC)中的IFN-α敏感性，并且表明了对IFN-α的基线敏感性与阳性临床结果相关，不论患者的IL28B基因型为何。已经描述了重组酵母作为独特的免疫疗法的用途(也称为基于酵母的免疫疗法)(参见，例如，Stubbs等人,2001,NatMed.7(5):625-9；Lu等人,2004,CancerRes.64(15):5084-8；Haller等人,2007,Vaccine25(8):1452-63.；Tamburini等人,2012,JImmunother.35(1):14-22)。酵母被专门抗原呈递细胞(APC)，例如嗜中性粒细胞，巨噬细胞和树突细胞激烈地吞噬，并且多种抗原可以被工程化改造用于在单个酵母中表达，以在体外和体外引发多重，相互作用的CD4+T细胞介导的免疫应答(Stubbs等人,2001,同上；Lu等人,2004,同上；Haller等人,20本文档来自技高网...

【技术保护点】
用基于酵母的免疫疗法治疗受试者的方法，所述方法包括向已经预选择为对1型干扰素(T1IFN)敏感的受试者施用基于酵母的免疫疗法组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.11 US 61/978,6341.用基于酵母的免疫疗法治疗受试者的方法，所述方法包括向已经预选择为对1型干扰素(T1IFN)敏感的受试者施用基于酵母的免疫疗法组合物。2.权利要求1的方法，其中来自所述受试者的T1IFN未处理的外周血单核细胞(PBMC)由于与T1IFN接触而上调或下调T1IFN调节的生物标志物。3.权利要求1的方法，其中先前对T1IFN暴露响应的来自所述受试者的PBMC对进一步暴露于T1IFN不反应。4.用基于酵母的免疫疗法治疗受试者的方法，包括：(a)预选择对T1IFN敏感的受试者；和(b)向所述受试者施用基于酵母的免疫疗法。5.权利要求4的方法，其中预选择的步骤(a)包括预选择受试者，所述受试者的一种或多种T1IFN调节的生物标志物的水平由于使来自所述受试者的生物样品与T1IFN离体或体外接触而改变至少三倍。6.权利要求4的方法，其中预选择的步骤(a)包括预选择受试者，所述受试者的一种或多种T1IFN调节的生物标志物的水平由于使来自所述受试者的生物样品与T1IFN离体或体外接触而改变至少五倍。7.权利要求4的方法，其中预选择的步骤(a)包括以下步骤：i)在从所述受试者分离的生物样品中离体或体外测量一种或多种T1IFN调节的生物标志物的基线水平；ii)使所述生物样品与T1IFN接触；iii)在接触的步骤(ii)之后测量所述一种或多种T1IFN调节的生物标志物的水平；和iv)预选择T1IFN敏感的受试者以用基于酵母的免疫疗法治疗，所述受试者的所述一种或多种T1IFN调节的生物标志物的水平由于使所述生物样品与T1IFN接触而上调或下调。8.权利要求7的方法，其中测量的步骤(i)和/或(iii)包括使用选自下组的测定：酶联免疫吸附测定(ELISA)，实时聚合酶链式反应(PCR)，流式细胞术，基于珠的多重免疫测定，和基于定量选择反应监测(SRM)的质谱术。9.权利要求7的方法，其中预选择受试者，所述受试者的所述一种或多种T1IFN调节的生物标志物的水平由于使所述生物样品与T1IFN接触而从所述基线水平上调或下调至少三倍。10.权利要求7的方法，其中预选择受试者，所述受试者的所述一种或多种T1IFN调节的生物标志物的水平由于使所述生物样品与T1IFN接触而从所述基线水平上调或下调至少五倍。11.权利要求4的方法，其中预选择的步骤(a)包括以下步骤：i)在从所述受试者分离的生物样品中离体或体外测量一种或多种T1IFN调节的生物标志物的基线水平；ii)使所述生物样品与T1IFN接触；iii)在接触的步骤(ii)之后测量所述一种或多种T1IFN调节的生物标志物的水平；iv)在步骤(iii)之后使所述生物样品与T1IFN接触；v)在接触的步骤(iv)之后测量所述一种或多种T1IFN调节的生物标志物的水平；vi)预选择T1IFN敏感的受试者以用基于酵母的免疫疗法治疗，所述受试者的所述一个或多个T1IFN调节的生物标志物的水平由于步骤(ii)中使所述生物样品与T1IFN接触而上调或下调，且所述受试者的所述一种或多种T1IFN调节的生物标志物的水平不由于步骤(iv)中使所述生物样品与T1IFN接触而实质上调或下调。12.权利要求11的方法，其中测量的步骤(i)和/或(iii)和/或(v)包括使用选自下组的测定：酶联免疫吸附测定(ELISA)，实时聚合酶链式反应(PCR)，流式细胞术，基于珠的多重免疫测定，和基于定量选择反应监测(SRM)的质...

【专利技术属性】
技术研发人员：D贝尔格劳，TH金，
申请(专利权)人：全球免疫股份有限公司，科罗拉多大学董事会法人团体，
类型：发明
国别省市：美国;US