4‑羟基奥美拉唑的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物埃索美拉唑或奥美拉唑技术领域中一种杂质：4‑羟基奥美拉唑的制备方法。具体包括：将奥美拉唑硫醚酸水解脱去甲基，然后用乙酸酐保护酚羟基，间氯过氧苯甲酸氧化硫醚，最后碱性条件下水解脱去乙酰基，得到目标产物。本发明专利技术具有合成路线短，操作简便，所得杂质产物纯度高，可应用于奥美拉唑和埃索美拉唑杂质对照品研究等特点。

Preparation method of 4 5-hydroxyomeprazole.

The invention relates to a drug impurity esomeprazole or omeprazole in the technical field of the preparation of 4 5-hydroxyomeprazole. It includes the following steps: hydrolysis of omeprazole thioether acid to remove methyl, then use acetic anhydride to protect phenolic hydroxyl, cross chloro peroxy benzoic acid, thioether, and finally remove the acetyl group under alkaline condition, and get the target product. The invention has the advantages of short synthetic route, simple operation and high purity of impurity products, and can be applied to the study of omeprazole and esomeprazole impurity reference substances.

【技术实现步骤摘要】
4-羟基奥美拉唑的制备方法
：本专利技术涉及药物奥美拉唑和埃索美拉唑，特别涉及一种4-羟基奥美拉唑的制备方法。技术背景：埃索美拉唑(Esomeprazole)化学名为：5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，CasNo：161796-78-7，具有下式所示的化学结构：埃索美拉唑是一种质子泵抑制剂，通过抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶来降低胃酸分泌，防止胃酸的形成。埃索美拉唑由阿斯利康研发并在瑞典、美国等多国上市，用于治疗消化不良、消化性溃疡、胃食管反流病及柔林格症候群。目前国内上市的剂型主要有埃索美拉唑镁肠溶片、注射用埃索美拉唑钠和埃索美拉唑肠溶胶囊。根据专利WO2011140446报道，埃索美拉唑有下述A、B、C、D、E、F和N-甲基埃索美拉唑共7个已知杂质：其中，化合物F和化合物G是埃索美拉唑的降解产物，降解机理为：两分子埃索美拉唑发生降解，一分子吡啶环4-位甲氧基脱掉甲基，转移到另一分子的咪唑N上，得到4-羟基奥美拉唑和N-甲基埃索美拉唑杂质(参见下式)。虽然专利WO2011140446首次发表了4-羟基奥美拉唑的结构，但是其制备方法国内外尚无公开报道。由于此降解反应在埃索美拉唑制备及贮存过程中普遍发生，因此对4-羟基奥美拉唑杂质的相关研究可以用于埃索美拉唑生产中的杂质的定性及定量分析，从而可以对后续的埃索美拉唑的质量研究提供技术支持，为提高埃索美拉唑的质量标准，保障人民群众安全用药具有积极的意义。
技术实现思路
为了解决以上技术问题，本专利技术提供了一种4-羟基奥美拉唑的制备方法。本专利技术提供一种4-羟基奥美拉唑(化合物1)的制备方法，该方法包括如下步骤：(1)将奥美拉唑硫醚(化合物2)置于酸水溶液中搅拌回流12小时，过滤，水洗涤后得到脱甲基硫醚(化合物3)。(2)把脱甲基硫醚(化合物3)溶于醋酸酐中，加热60℃，反应3小时。减压蒸去溶剂，产物用甲醇-丙酮重结晶纯化。(3)将化合物4溶于氯仿中，降温至0℃，搅拌下慢慢滴加氧化剂。反应完全后，减压蒸去多于溶剂，粗品直接投入下步反应。(4)把化合物5溶于氢氧化钠水溶液，40℃加热搅拌2小时，中醋酸中和至pH＝7-8，用氯仿萃取，减压蒸去氯仿，得粗品，再乙酸乙酯/石油醚体系硅胶柱层析，得到产品再在丙酮/石油醚中重结晶，得到目标产物(化合物1)。进一步地，步骤(1)中所述的酸可以是盐酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或者几种混合酸。其中优选盐酸。进一步地，步骤(2)中所述的保护基试剂可以是醋酸酐或者丙酸酐或者是苯乙酸酐的其中一种。其中优选醋酸酐。进一步地，步骤(3)中所述的氧化剂可以是间氯过氧苯甲酸、双氧水和次氯酸钠的其中一种。其中优选间氯过氧苯甲酸进一步地，步骤(3)中所述的4-羟基奥美拉唑(化合物1)的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:1。进一步地，步骤(3)中所述的4-羟基奥美拉唑(化合物1)的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的重结晶溶剂丙酮和石油醚的体积比为2:1。本专利技术的有益效果为：本专利技术提供了制备式1所示化合物的新方法，该方法简单，容易操作，所得产品纯度高，可达99.5％以上，可以直接用来做杂质对照品。附图说明附图1为本方法制备的4-羟基奥美拉唑的色谱图。具体实施方式：下面以具体实施方式对本专利技术作进一步说明，但本专利技术并不局限于本实施例。实施例取奥美拉唑13g置于250ml三颈烧瓶中，加入25％盐酸水溶液，油浴搅拌升温至回流。反应12小时，TLC显示反应完全，停止反应，过滤反应物，滤饼用水洗涤至固体呈中性，烘干滤饼产物。把烘干后的产物，加入到100ml单口烧瓶中，搅拌加入50ml醋酸酐，加热反应至60℃，反应4小时后，减压旋转除去多余醋酸酐，产物用甲醇-丙酮(1:1)重结晶纯化。把化合物4用氯仿-甲醇溶解，搅拌降温至0℃，慢慢滴加11g间氯过氧苯甲酸氯仿溶液，反应2小时，TLC检测反应至接近完全，停止反应，减压蒸去多于溶剂，粗品直接投入下步反应。把化合物5溶于氢氧化钠水溶液，40℃加热搅拌2小时，中醋酸中和至pH＝7-8，用氯仿萃取，减压蒸去氯仿，得粗品，再乙酸乙酯/石油醚(1：1)体系硅胶柱层析，得到产品再在丙酮/石油醚中重结晶，得到目标产物3g(化合物1)，HPLC检测化学纯度99.2％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4‑羟基奥美拉唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将奥美拉唑硫醚(化合物2)置于酸水溶液中搅拌回流12小时，过滤，水洗涤后得到脱甲基硫醚(化合物3)。(2)把脱甲基硫醚(化合物3)溶于醋酸酐中，加热60℃，反应3小时。减压蒸去溶剂，产物用甲醇‑丙酮重结晶纯化。(3)将4‑乙酰氧基奥美拉唑硫醚(化合物4)溶于氯仿中，降温至0℃，搅拌下慢慢滴加氧化剂。反应完全后，减压蒸去多于溶剂，粗品直接投入下步反应。(4)把4‑乙酰氧基奥美拉唑(化合物5)溶于氢氧化钠水溶液，40℃加热搅拌2小时，中醋酸中和至pH＝7‑8，用氯仿萃取，减压蒸去氯仿，得粗品，再乙酸乙酯/石油醚体系硅胶柱层析，得到产品再在丙酮/石油醚中重结晶，得到目标产物(化合物1)。化学反应路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种4-羟基奥美拉唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将奥美拉唑硫醚(化合物2)置于酸水溶液中搅拌回流12小时，过滤，水洗涤后得到脱甲基硫醚(化合物3)。(2)把脱甲基硫醚(化合物3)溶于醋酸酐中，加热60℃，反应3小时。减压蒸去溶剂，产物用甲醇-丙酮重结晶纯化。(3)将4-乙酰氧基奥美拉唑硫醚(化合物4)溶于氯仿中，降温至0℃，搅拌下慢慢滴加氧化剂。反应完全后，减压蒸去多于溶剂，粗品直接投入下步反应。(4)把4-乙酰氧基奥美拉唑(化合物5)溶于氢氧化钠水溶液，40℃加热搅拌2小时，中醋酸中和至pH＝7-8，用氯仿萃取，减压蒸去氯仿，得粗品，再乙酸乙酯/石油醚体系硅胶柱层析，得到产品再在丙酮/石油醚中重结晶，得到目标产物(化合物1)。化学反应路线如下：2.根据权利要求1所述的4...

【专利技术属性】
技术研发人员：何建兴，孙威，孙建民，尹仁杰，
申请(专利权)人：广州加德恩医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44