甲磺酸达比加群酯的晶型VII及其制备方法技术

本发明专利技术涉及甲磺酸达比加群酯晶型VII及其制备方法，所述晶型用X‑射线粉末衍射图谱在衍射角2θ和DSC的特征峰进行了定义。所述晶型的制备为微波辅助结晶，是将晶型I的甲磺酸达比加群酯固体加入无水乙醇中，配置成0.05～0.13g溶质/g溶剂的悬浮液，15～25℃恒温悬浮搅拌条件下，微波处理5‑10min，后关闭微波发生装置，体系继续在15～25℃下恒温悬浮8～24h。抽滤悬浮液，干燥甲磺酸达比加群酯晶体产品至恒重即可。本发明专利技术提供的甲磺酸达比加群酯新晶型的制备方法具有所用溶剂毒性低、环境污染小，工艺简单、耗时短，制备出的产品粒度大，容易过滤，溶解度高，纯度高，热力学稳定性好等优点。

Crystal VII and preparation method of dabigan methanesulfonate

The present invention relates to dabigatran etexilate mesylate crystal VII and preparation method thereof, wherein the crystal type of X X-ray powder diffraction patterns of the diffraction angle 2 theta peaks and DSC are defined. The preparation of crystalline for microwave assisted crystallization, is the crystal of I mesylate Darby group ester solid anhydrous ethanol, suspension configuration of 0.05 ~ 0.13g /g solute solvent, the constant temperature of 15~25 DEG C suspension mixing conditions, microwave treatment of 5 10min, after the closure of the microwave generating device and system continue in 15~25 C suspension from 8 to 24h. Choulv suspension, dry dabigatran etexilate mesylate crystal products to constant weight can be. The preparation method of the new type of dabigatran ester new type of methanesulfonic acid has the advantages of low solvent toxicity, little environmental pollution, simple process and short time consumption. The prepared product has the advantages of large granularity, easy filtration, high solubility, high purity and good thermodynamic stability.

【技术实现步骤摘要】
甲磺酸达比加群酯的晶型VII及其制备方法
本专利技术属于药物结晶
，特别涉及一种新的甲磺酸达比加群酯晶型及其结晶制备方法。
技术介绍
甲磺酸达比加群酯的中文化学名为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐，英文化学名为ethyl3-[[[2-[[[4-[[[(hexyloxy)carbonyl]amino]iminomethyl]phenyl]amino]methyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]carbonyl](pyridin-2-yl)amino]propionatemethanesulfonate，分子式为C34H41N7O5·CH4O3S，分子量为723.86。其结构式如式(I)所示。达比加群(dabigatran)最早公开于WO98/37075中，后由德国勃林格殷格翰公司(BoehringerIngelheim)研制开发，于2008年4月首次在德国和英国上市，商品名Pradaxa，药用成分为甲磺酸达比加群酯。该药是继华法林之后50年来首个上市的全新口服直接抗凝血药物，2008年在欧盟获准用于全髋或全膝关节置换手术术后静脉血栓的预防。该药口服后在体内释放出达比加群，与凝血酶的纤维蛋白特异位点结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。2010年10月，FDA又批准甲磺酸达比加群酯胶囊用于非瓣膜性房颤患者预防血栓和脑卒中的发生。甲磺酸达比加群酯不但具有有效、可预测且一致的抗凝作用以及良好的卒中预防作用，而且具有出血风险较低，无需常规监测等优点，药物间相互作用的可能性较低，且不与食物发生相互作用。随着该药在中国问世，达比加群酯将为我国近千万心房颤动患者在预防卒中和全身性栓塞方面，提供新的治疗手段。活性药物成分除了在稳定性、吸湿性、可溶性需要满足一定的要求之外，其结晶变体形态也应该有严格的控制。达比加群酯与多种无机酸和有机酸形成的加成盐有多种晶型。专利WO2008043759A1和WO2011110876A1公开了2,5-二羟基苯甲酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐、富马酸盐、草酸盐、磷酸盐、水杨酸盐等盐的不同晶型的制备方法。甲磺酸达比加群酯的晶体有多种晶型，专利文献的报道中有如下晶型和无定型：专利ZL200480024952.1公开了甲磺酸达比加群酯的晶型I、晶型II以及半水合物；专利ZL201110249228.0公开了甲磺酸达比加群酯的一水合物；专利WO2012027543A1公开了甲磺酸达比加群酯晶型A、B、C、D、G、H、III以及无定形；专利WO2011110876A1公开了甲磺酸达比加群酯晶型IV。专利CN103951654A公开了甲磺酸达比加群酯晶型V。专利CN103965164A公开了甲磺酸达比加群酯晶型VI。尽管已有上述多种晶型的报告，但它们普遍存在粒度较小，堆密度小，流动性差，存在安全隐患等问题，因此仍有必要研究环境污染小，方便易得、热力学稳定性好，便于工业化生产的甲磺酸达比加群酯新晶型，以保证原料药及其制剂在制备和存储中的稳定性，提高甲磺酸达比加群酯的药物质量和临床疗效。
技术实现思路
本专利技术公开一种甲磺酸达比加群酯新晶型及其结晶制备方法。本专利技术公开的甲磺酸达比加群酯的新晶型，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为2.8±0.2，5.7±0.2，10.6±0.2，11.5±0.2，11.9±0.2，17.3±0.2，17.8±0.2，18.2±0.2，19.8±0.2，21.3±0.2，24.1±0.2°处有特征峰，称为VII晶型。在一种优选方案中，本VII晶型的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为2.8±0.2，5.7±0.2，10.6±0.2，11.5±0.2，11.9±0.2，12.2±0.2，12.8±0.2，13.9±0.2，14.5±0.2，15.9±0.2，17.3±0.2，17.8±0.2，18.2±0.2，19.8±0.2，21.3±0.2，21.7±0.2，24.1±0.2，26.2±0.2，27.3±0.2，29.3±0.2°处有特征峰，如图1所示。所述VII晶型的DSC分析结果显示，在428±2K处有一个吸热峰，如图2所示。所述VII晶型的红外光谱在3305±2cm-1、2933±2cm-1、2861±2cm-1、1736±2cm-1、1651±2cm-1、1608±2cm-1、1577±2cm-1、1470±2cm-1、1439±2cm-1、1379±2cm-1、1323±2cm-1、1234±2cm-1、1165±2cm-1、1039±2cm-1、1000±2cm-1、950±2cm-1、831±2cm-1、776±2cm-1、556±2cm-1、519±2cm-1处有吸收峰，具体如图3所示。所述VII晶型的拉曼光谱在1751±2cm-1、1739±2cm-1、1649±2cm-1、1620±2cm-1、1602±2cm-1、1571±2cm-1、1523±2cm-1、1405±2cm-1、1381±2cm-1、1348±2cm-1、1319±2cm-1、1241±2cm-1、1210±2cm-1、1162±2cm-1、1109±2cm-1、1040±2cm-1、1007±2cm-1、993±2cm-1、953±2cm-1、847±2cm-1、805±2cm-1、774±2cm-1、750±2cm-1、730±2cm-1、663±2cm-1、626±2cm-1、579±2cm-1、555±2cm-1、520±2cm-1、405±2cm-1、353±2cm-1、311±2cm-1、255±2cm-1处有吸收峰，具体如图4所示。本专利技术所述的VII晶型的制备方法，具体包括如下步骤：a)将甲磺酸达比加群酯粗品加入无水乙醇中，配置成0.05～0.13g溶质/g溶剂的悬浮液；b)15～25℃恒温悬浮搅拌条件下，微波处理5-10min；c)微波处理后，体系继续在15～25℃恒温条件下悬浮搅拌8-24h，抽滤悬浮液，干燥晶体产品至恒重。在上述制备方法中，所述的甲磺酸达比加群酯粗品为晶型I固体粉末，HPLC纯度≥95％。在上述制备方法中，微波功率为100-200W。在上述制备方法中，干燥在35℃－60℃、常压的条件下进行。在上述制备方法中，结晶方式为微波辅助结晶。本申请公开的甲磺酸达比加群酯晶型VII的制备方法是在外部微波场的作用下使晶体中分子排列方式及构象产生变化，从而促成了新晶型的生成。在普通的悬浮转晶工艺条件下，晶型VII不能成功制备，说明了外部微波场对新晶型制备的必要性及有效性，这可能与微波产生的局部高温高压等条件密切相关。对本专利技术所述产品进行长期稳定性试验，其在常温常压条件下贮存4个月后颜色、形态未发生明显变化，产品稳定性良好，其X-射线粉末衍射及DSC分析考察结果如图5、图6所示。表1本申请产品和现有技术产品对比与现有技术相比，本专利技术提供的甲磺酸达比加群酯晶型VII的制备方法具有所用溶剂毒性低、环境污染小，工艺简单、适于工业化生产等优点。同时本专利技术提供的方法制备出的甲磺酸达比加群本文档来自技高网...

【技术保护点】
甲磺酸达比加群酯的晶型VII，其特征在于该晶型的X‑射线粉末衍射在衍射角2θ为2.8±0.2，5.7±0.2，10.6±0.2，11.5±0.2，11.9±0.2，17.3±0.2，17.8±0.2，18.2±0.2，19.8±0.2，21.3±0.2，24.1±0.2°处有特征峰。

【技术特征摘要】
1.甲磺酸达比加群酯的晶型VII，其特征在于该晶型的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为2.8±0.2，5.7±0.2，10.6±0.2，11.5±0.2，11.9±0.2，17.3±0.2，17.8±0.2，18.2±0.2，19.8±0.2，21.3±0.2，24.1±0.2°处有特征峰。2.根据权利要求1所述的甲磺酸达比加群酯的晶型VII，其特征在于该晶型的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为2.8±0.2，5.7±0.2，10.6±0.2，11.5±0.2，11.9±0.2，12.2±0.2，12.8±0.2，13.9±0.2，14.5±0.2，15.9±0.2，17.3±0.2，17.8±0.2，18.2±0.2，19.8±0.2，21.3±0.2，21.7±0.2，24.1±0.2，26.2±0.2，27.3±0.2，29.3±0.2°处有特征峰。3.根据权利要求1所述的甲磺酸达比加群酯的晶型VII，其特征在于该晶型在428±2K处有DSC吸热峰。4.根据权利要求1所述的甲磺酸达比加群酯的晶型VII，其特征在于该晶型的红外光谱3305±2cm-1、2933±2cm-1、2861±2cm-1、1736±2cm-1、1651±2cm-1、1608±2cm-1、1577±2cm-1、1470±2cm-1、1439±2cm-1、1379±2cm-1、1323±2cm-1、1234±2cm-1、1165±2cm-1、1039±2cm-1、1000±2cm-1、950±2cm-1、831±2cm-1、776±2cm-1、556±2cm-1、519±2cm-1处有吸收峰。5.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝红勋，肖燕，尹秋响，侯宝红，黄欣，王永莉，谢闯，鲍颖，王召，徐昭，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：天津,12