一种硼替佐米及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种硼替佐米及其合成方法，该合成方法的主要步骤包括：缩合、脱苄基、缩合、氧化脱保护、纯化。本发明专利技术提供的硼替佐米的合成方法，通过合理优化原料配比，适当提高反应温度，筛选高性价比配方，最终提高了硼替佐米的纯度和收率，纯度高达99.7％，收率高达67.0％，对于硼替佐米的工业化生产具有非常重要的现实意义。

A bortezomib and its synthesis method

The invention discloses a bortezomib and its synthetic method. The main steps of the synthetic method include condensation, debenzyl, condensation, oxidation, deprotection and purification. The invention provides a method for synthesizing bortezomib, by optimizing the ratio of raw materials, increasing reaction temperature, cost-effective screening formula, and ultimately improve the purity and yield of bortezomib treatment, the purity of 99.7%, the yield of up to 67% for boron for industrialized production of bortezomib has very important practical significance.

【技术实现步骤摘要】
一种硼替佐米及其合成方法
本专利技术涉及化学合成领域，主要涉及一种硼替佐米及其合成方法。
技术介绍
硼替佐米，化学名：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，外文名(或)通用名：Bortezomib。硼替佐米(Bortezomib)是一种二肽基硼酸化合物，由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物，并于2003年5月19获得FDA的批准，以Velcade商品名上市销售，为注射剂，主要用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。近年来研究证实，硼替佐米作为蛋白酶体抑制剂，可在多种肿瘤细胞株和癌变细胞中诱导凋亡，显著增强某些化疗药物和离子化放疗等方法诱导肿瘤细胞凋亡的疗效，而对于正常细胞的毒性作用相对较小。经检索发现，在现有的合成方法中，缩合反应中的缩合剂成本较高且难以去除；同时硼替佐米是通过多步反应化学合成得来，产品化学性质不稳定，含有易于氧化的基团，在反应的过程中容易发生副反应，从而引入其它的杂质；手性基团的存在使得产品合成的过程中难度增加，异构体杂质的存在，使产品光学纯度较低，现有技术中普遍存在制备过程复杂、收率低、产品杂质多纯度达不到质量标准等问题。专利CN1960996A公开了一种硼替佐米合成方法，以异丁基硼酸、(1S，2S，3R，5S)-(+)-派烷二醇为原料药制备硼替佐米，通过取代反应，形成硼酸酯，在经过无水氯化锌催化下，氯亚甲基插入反应结构式，在进行胺基亲核取代反应，脱三甲基硅基，得到中间体。另外一个中间体以2-吡嗪羧酸和L-苯丙氨酸为原料药，经过缩合反应而得，两个中间体通过缩合反应得到硼替佐米，该合成方法条件苛刻，收率比较低，且原料药价格昂贵，不适合工业化。专利CN101812026A公开了一种硼替佐米合成方法，以3-甲基丁醛和R-(+)-1-苯乙胺为起始原料药，经过缩合反应、选择性硼酸酯加成、氢化脱保护，与L-苯丙氨酸手性缩合、与2-羧基-哌嗪缩合得到硼替佐米，反应路线中用到双联频哪醇硼酸酯，同时缩合反应用回流的方法，由于化合物中有手性中心，会导致有关物质或异构体含量增加，不适合工业化生产。因此，提供一种环境友好、工艺操作简单、成本低、产品纯度高、收率高的硼替佐米制备方法，对于硼替佐米药物的工业化生产具有非常重要的现实意义。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种硼替佐米及其合成方法，通过合理优化原料配比，适当提高反应温度，筛选高性价比配方，最终提高了硼替佐米的纯度和收率，纯度高达99.7％，收率高达67.0％，对于硼替佐米的工业化生产具有非常重要的现实意义。第一方面，本专利技术提供一种硼替佐米的合成方法，包括如下步骤：(1)在惰性气体的保护下，将摩尔比为1:(1.5-2.5):(2-5):(3-8)的双(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯盐酸盐、2(S)苄氨基-3-苯基丙酸、异丁基酰氯和N-甲基吗啉加入醚类溶剂中，经缚酸剂催化，在碱性环境中进行反应，生成化合物II；(2)将摩尔比为1:(2-4)的化合物II与Pd/C在H2环境中进行脱苄基反应，得到化合物III；(3)在惰性气体保护下，将摩尔比为1:(4-6):(3.5-4):(2.5-3.5)的化合物III、吡嗪-2-羧酸、有机胺和缩合剂混匀后进行缩合反应，得到化合物IV；(4)将摩尔比为1:(6-8)的化合物IV与氧化剂加入醚类溶剂中混匀后进行氧化反应，经试剂纯化后得化合物I，即硼替佐米。专利技术人发现，若加入过量的反应原料不仅会大幅降低总收率，还会产生较多的中间产物，因此，本专利技术经过大量试验，得出上述配比，使反应的收率和纯度达到相对稳定的较高水平。若超出本专利技术限定的范围，纯度和收率明显降低，造成反应原料的浪费等不良影响。优选地，步骤(1)所述摩尔比为1:(1.5-2):(2-4.5):(3-7.5)，例如可以是1:2:3:6、1:1.5:2:3、1:2:4.5:7.5或1:1.5:3:6，优选为1:2:3:6。优选地，步骤(1)和(3)中所述惰性气体为氮气和/或氩气，优选为氮气。优选地，步骤(1)和(4)中所述的醛类溶剂包括四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中的任意一种或至少两种的混合物，例如可以是四氢呋喃和二甲基亚砜的组合，二甲基亚砜和二甲基甲酰胺的组合，二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺的组合或四氢呋喃和二甲基乙酰胺的组合，优选为四氢呋喃。优选地，醚类溶剂的添加量为每mol反应物中加入4L。优选地，步骤(1)中所述缚酸剂包括N，N-二异丙基乙胺和/或三乙胺。优选地，步骤(1)所述碱性环境的pH为9.5-11.5，例如可以是9.5、9.8、10、10.5、11、11.2或11.5，优选为10。优选地，步骤(1)所述反应的时间为1-3h，例如可以是1h、1.5h、2h、2.5h、2.8h或3h，优选为2h。优选地，步骤(1)所述反应的温度为40-60℃，例如可以是40℃、42℃、44℃、46℃、48℃、50℃、55℃、58℃或60℃，优选为55℃。优选地，步骤(2)所述化合物II与Pd/C的摩尔比为1:(2-3.5)，例如可以是1:2、1:2.5、1:2.8、1:3或1:3.5，优选为1:3，Pd/C的摩尔数以Pd计。优选地，步骤(2)所述反应的温度为60-80℃，例如可以是60℃、65℃、68℃、70℃、75℃、78℃或80℃，优选为68℃。优选地，步骤(2)所述反应的压力为2-8atm，例如可以是2atm、3atm、4atm、5atm、6atm、7atm或8atm，优选为6atm。优选地，步骤(2)所述反应的时间为1-2.5h，例如可以是1h、1.5h、2h、2.2h或2.5h，优选为2h。优选地，步骤(3)所述摩尔比为1:(4-5):(3.5-3.8):(2.5-3)，例如可以是1:4:3.5:2.5、1:5:3.8:3或1:4.5:3.6:2.8，优选为1:5:3.8:3。优选地，步骤(3)中所述有机胺包括三乙胺或/和N,N-二异丙基乙胺。优选地，步骤(3)中所述缩合剂包括1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐或/和1-羟基苯并三唑。优选地，步骤(3)所述反应的温度为35-45℃，例如可以是35℃、36℃、38℃、40℃、42℃、44℃或45℃，优选为38℃。优选地，步骤(3)所述反应的时间为2-3h，例如可以是2h、2.2h、2.4h、2.5h、2.7h或3h，优选为2.5h。优选地，步骤(4)所述摩尔比为1:(6-7.5)，例如可以是1:6、1:6.2、1:6.4、1:6.8、1:7、1:7.3或1:7.5，优选为1:7。优选地，步骤(4)所述氧化剂为高碘酸钠、高碘酸钾、高碘酸中的任一种或至少两种的混合物，例如可以是高碘酸钠和高碘酸钾的混合物，高碘酸钾和高碘酸的混合物或高碘酸钠和高碘酸的混合物，优选为高碘酸钠。优选地，步骤(4)所述反应的温度为65-75℃，例如可以是65℃、66℃、68℃、70℃、72℃或75℃，优选为68℃。优选地，步骤(4)所述纯化试剂为经丙酮和/或甲苯。优选地，步骤(4)所述反应的时间为3-5h，例如可以是3h、3.2h、3.4h、3.6h、4h、4.2h、4.6h、4.8h或5h，优选为4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硼替佐米的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)在惰性气体的保护下，将摩尔比为1:(1.5‑2.5):(2‑5):(3‑8)的双(R)‑1‑氨基‑3‑甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯盐酸盐、2(S)苄氨基‑3‑苯基丙酸、异丁基酰氯和N‑甲基吗啉加入醚类溶剂中，经缚酸剂催化，在碱性环境中进行反应，生成化合物II；(2)将摩尔比为1:(2‑4)的化合物II与Pd/C在H2环境中进行脱苄基反应，得到化合物III；(3)在惰性气体保护下，将摩尔比为1:(4‑6):(3.5‑4):(2.5‑3.5)的化合物III、吡嗪‑2‑羧酸、有机胺和缩合剂混匀后进行缩合反应，得到化合物IV；(4)将摩尔比为1:(6‑8)的化合物IV与氧化剂加入醚类溶剂中混匀后进行氧化反应，经试剂纯化后得化合物I，即硼替佐米。

【技术特征摘要】
1.一种硼替佐米的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)在惰性气体的保护下，将摩尔比为1:(1.5-2.5):(2-5):(3-8)的双(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯盐酸盐、2(S)苄氨基-3-苯基丙酸、异丁基酰氯和N-甲基吗啉加入醚类溶剂中，经缚酸剂催化，在碱性环境中进行反应，生成化合物II；(2)将摩尔比为1:(2-4)的化合物II与Pd/C在H2环境中进行脱苄基反应，得到化合物III；(3)在惰性气体保护下，将摩尔比为1:(4-6):(3.5-4):(2.5-3.5)的化合物III、吡嗪-2-羧酸、有机胺和缩合剂混匀后进行缩合反应，得到化合物IV；(4)将摩尔比为1:(6-8)的化合物IV与氧化剂加入醚类溶剂中混匀后进行氧化反应，经试剂纯化后得化合物I，即硼替佐米。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述摩尔比为1:(1.5-2):(2-4.5):(3-7.5)，优选为1:2:3:6。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)和(3)中所述惰性气体为氮气和/或氩气，优选为氮气。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)和(4)中所述的醛类溶剂包括四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、或二甲基乙酰胺中的任意一种或至少两种的混合物，优选为四氢呋喃；优选地，醚类溶剂的添加量为每mol反应物中加入4L。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述缚酸剂包括N，N-二异丙基乙胺和/或三乙胺；优选地，步骤(1)所述碱性环境的pH为9.5-11.5，优选为10；优选地，步骤(1)所述反应的时间为1-3h，优选为2h；优选地，步骤(1)所述反应的温度为40-60℃，优选为55℃。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述化合物II与Pd/C的摩尔比为1:(2-3.5)，优选为1:3；优选地，步骤(2)所述反应的温度为60-80℃，优选为68℃；优选地，步骤(2)所述反应的压力为2-8atm，优选为6atm；优选地，步骤(2)所述反应的时间为1-2.5h，优选为2h。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述摩尔比为1:(4-5):(3.5-3.8):(2.5-3)，优选为1:5:3.8:3；优选地，步骤(3)中所述有机胺包括三乙胺或/和N,N-二异丙基乙胺；优选地，步骤(3)中所述缩合剂包括1-乙基-(3-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢应波，张庆，张华，徐肖冰，罗桂云，张维燕，
申请(专利权)人：上海泰坦科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31