作为NMDA受体调节剂的吡啶并嘧啶酮类及它们的用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的吡啶并嘧啶酮化合物或其药用盐，其中X、R

Pyridines and pyrimidones used as NMDA receptor regulators and their use

The present invention relates to pyridine and pyrimidone compound (I) or its medicinal salt, in which X, R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为NMDA受体调节剂的吡啶并嘧啶酮类及它们的用途专利
本专利技术涉及某些吡啶并嘧啶酮化合物、包含这样的化合物的药物组合物、以及利用这样的化合物和药物组合物治疗神经和精神病症、及其他疾病和医学病症的方法。本专利技术还涉及某些吡啶并嘧啶酮化合物，其用于调节NMDA受体活性。专利技术背景N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体在多种中枢神经系统功能如突触传递和突触可塑性以及潜在功能如调节长时程增强、长时程抑郁和体验、依赖性突触细化中起重要作用。Costa等，“ANovelFamilyofNegativeandPositiveAllostericModulatorsofNMDAReceptors(NMDA受体的负向和正向变构调节剂的新家族)”J.Pharmacol.Exp.Ther.2010，335，614-621，在614。这些受体中的兴奋性神经传递通过神经递质、L-谷氨酸和激动剂NMDA调节。PCT国际公开号WO2007/006175，第2-3段。NMDA受体是包括七个亚单位的配体门控离子通道：GluN1、GluN2A-D和GluN3A-B。Costa在615。NR2A和NR2B亚单位已牵涉到结合至该受体的谷氨酸，而NR1亚单位可以在受体共激动剂甘氨酸的结合中起作用。NMDA受体的谷氨酸和甘氨酸结合口袋的三维结构已被表征，允许用于设计更多的亚型特异性调节剂。这些受体的调节引起学习和记忆的变化，并且NMDA受体活性的调节剂被认为是用于神经和精神病症，包括疼痛(pain)、神经性疼痛(neuropathicpain)、炎性疼痛(inflammatorypain)、外周神经病(peripheralneuropathy)、卒中(stroke)、癫痫(epilepsy)、神经变性(neurodegeneration)、精神分裂症(schizophrenia)、药物依赖(drugaddiction)、情绪障碍(mooddisorders)、创伤后应激障碍(post-traumaticstressdisorder)、发作(seizures)、抽搐(convulsions)、年龄相关性记忆障碍(age-associatedmemoryimpairment)和抑郁(depression)的潜在治疗。Costa在614。NMDA受体活性的调节与神经保护作用、与在卒中、创伤性脑损伤(traumaticbraininjury)、缺血(ischemia)和神经退行性疾病如阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、亨廷顿病(Huntington’sdisease)、肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)和克雅病(Creutzfeldt-Jakobdisease)的治疗中的应用相关。Costa在614-615。对于在NMDA受体家族成员之间展示亚型选择性的NMDA受体调节剂存在特别需要。选择性试剂将允许在减少的有害副作用可能性的情况下的最佳治疗活性。Costa在615。对于具有所需药物性质的有效NMDA受体调节剂仍然存在需要。专利技术概述本专利技术提供了式I的化合物或其药用盐，其中：X是：-O-Ar；-NRa-Ar；或-Ar；R1是：氢；C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；氰基；杂芳基，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基，其各自可以是未取代的或被Rb取代一次或两次；-C(O)-NHRc；-C(O)-Rc；或环丙基，其可以是未取代的或被Rd取代一次或两次；R2是：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；或卤代-C1-6烷基；R3是：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；或卤代-C1-6烷基；R4是：氢；或C1-6烷基；R5是：氢；或C1-6烷基；且R6是：氢；C1-6烷基；Ar是：苯基或者杂芳基，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被Re取代一次、两次或三次；Ra是：氢；或C1-6烷基；Rb是：C1-6烷基；卤素；卤代-C1-6烷基；或环丙基；Rc是：C1-6烷基；或卤代-C1-6烷基；各Rd独立地是：C1-6烷基；卤素；卤代-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；或氰基；各Re独立地是：C1-6烷基；卤素；卤代-C1-6烷基；-NH-C(O)-Rf；氰基；或环丙基；且Rf是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基或咪唑基。还提供了制备化合物的方法和使用化合物作为NR2A的正向变构调节剂来治疗与中枢神经系统相关的疾病和病况的方法。专利技术详述大多数化学名称在本文中利用IUPAC命名法生成。一些化学名称利用本领域已知的不同命名法或备选的或商业名称生成。在名称和结构之间相冲突的情况下，以结构为主。通用定义如上文使用的，并且在整个此公开内容中，除非另有指明，以下术语应理解为具有以下含义。如果定义缺失，则对照本领域技术人员已知的常规定义。如果本文中提供的定义与任何所引述出版物中提供的定义冲突或不同，则以本文中提供的定义为准。如本文中使用的，术语“包括(including)”、“含有(containing)”和“包含(comprising)”以其开放式、非限制性意义使用。如本文中使用的，除非另有明确指明，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数指代。为了提供更简洁描述，本文中给出的数量表达中的一些不是利用术语“约”定量。应理解，无论术语“约”是否明确地使用与否，本文中给出的每个量意味着是指实际给出的值，并且还意味着是指将会基于本领域普通知识合理推出的这样的给出值的近似值，包括由于用于这样的给出值的实验和/或测量条件所致的等同替换或近似值。无论何时收率作为百分比给出时，这样的收率是指相对于该同一实体可以在特定化学计量条件下可以获得的最大量对其给出收率的实体的质量。除非不同地指明，作为百分比给出的浓度是指质量比。除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属的
的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文中描述的那些类似或等同的任何方法和材料也可以在本专利技术的实施或测试中使用，但是现在将描述优选的方法和材料。本文中提及的所有出版物通过引用结合于此以公开和描述关于所引述出版物的方法和/或材料。除非另有指明，本专利技术实施方案的方法和技术通常根据本领域熟知的常规方法并且如在本说明书通篇中引用和讨论的各种通常且更具体参考文献中所述进行。参见，例如，Loudon，OrganicChemistry(有机化学)，第4版，NewYork：OxfordUniversityPress，2002，pp.360-361，1084-1085；Smith和March，March′sAdvancedOrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，andStructure(March高等有机化学：反应、机制和结构)，第5版，Wiley-Interscience，2001。化学定义如本文中使用的，“烷基”是指具有1至10个碳原子的饱和的、直链或支链烃基。代表性烷基基团包括但不限于甲基、乙基、正本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.15 CN PCT/CN2015/0766171.一种式I的化合物或其药用盐，其中：X是：-O-Ar；-NRa-Ar；或-Ar；R1是：氢；C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；氰基；杂芳基，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基，其各自可以是未取代的或被Rb取代一次或两次；-C(O)-NHRc；-C(O)-Rc；或环丙基，其可以是未取代的或被Rd取代一次或两次；R2是：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；或卤代-C1-6烷基；R3是：氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；或卤代-C1-6烷基；R4是：氢；或C1-6烷基；R5是：氢；或C1-6烷基；且R6是：氢；C1-6烷基；Ar是：苯基或者杂芳基，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被Re取代一次、两次或三次；Ra是：氢；或C1-6烷基；各Rb独立地是：C1-6烷基；卤素；卤代-C1-6烷基；或环丙基；Rc是：C1-6烷基；或卤代-C1-6烷基；Rd是：C1-6烷基；卤素；卤代-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；或氰基；各Re独立地是：C1-6烷基；卤素；卤代-C1-6烷基；-NH-C(O)-Rf；氰基；或环丙基；且Rf是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基或咪唑基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是Ar。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；氰基；或环丙基，所述环丙基可以是未取代的或被Rd取代一次或两次。4.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：马修·沃尔格拉夫，蒋宇，伊莱沙·维尔缪，本杰明·塞勒斯，吴国胜，陆爱军，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH