作为吲哚胺2，3‑二加氧酶和/或色氨酸2，3‑二加氧酶抑制剂的新颖的5或8‑取代的咪唑并[1，5‑a]吡啶制造技术

本申请公开了5或8‑取代的咪唑并[1，5‑a]吡啶和包含至少一种上述5或8‑取代的咪唑并[1，5‑a]吡啶的药物组合物、它们的制备方法，以及它们在疗法中的用途。本申请公开了某些5或8‑取代的咪唑并[1，5‑a]吡啶，其可用于抑制吲哚胺2，3‑二加氧酶和/或色氨酸2，3‑二加氧酶且用于治疗吲哚胺2，3‑二加氧酶和/或色氨酸2，3‑二加氧酶介导的疾病或病症。

As indoleamine 2, 3 two oxygenase and / or tryptophan 2, 3 two plus 5 or 8 oxygen novel enzyme inhibitor substituted imidazo [1 pyridine, 5 a]

The invention discloses a 5 or 8 substituted imidazo [1 pyridine and a], 5 contains at least one of the 5 or 8 substituted imidazo [1, preparation method of 5 a] pyridine, their pharmaceutical compositions, and their use in therapy, in. The application discloses some 5 or 8 substituted imidazo [1 pyridine, 5 a], which can be used for the inhibition of indoleamine 2, 3 two oxygenase and / or tryptophan 2, 3 two oxygenase and for the treatment of indoleamine 2, 3 two oxygenase and / or tryptophan 2, 3 two oxygenase mediated diseases or disorders.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为吲哚胺2，3-二加氧酶和/或色氨酸2，3-二加氧酶抑制剂的新颖的5或8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶
本申请公开了5或8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶和包含至少一种上述5或8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶的药物组合物，它们的制备方法，以及它们在治疗中的用途。具体而言，本申请公开了可用于抑制吲哚胺2，3-二加氧酶和/或色氨酸2，3-二加氧酶并治疗由其介导的疾病或病症的某些5或8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶。
技术介绍
吲哚胺2，3-二加氧酶1(IDO1，EC1.13.11.42，也称为吲哚胺2，3-二加氧酶)是色氨酸-犬尿氨酸途径中使必需氨基酸L-色氨酸(L-Trp)降解成N-甲酰基-犬尿氨酸的第一酶和限速酶，其随后可通过一系列步骤代谢形成NAD。IDO1酶在胎盘、粘膜和淋巴组织，以及炎性病变中表达(YamazakiF，et.al.，BiochemJ.1985；230：635-8；BlaschitzA，et.al.，PLoSONE.2011；6：e21774)。在后两者中，它主要由抗原呈递细胞(APC)、树突细胞(DC)和巨噬细胞表达，并在暴露于干扰素-γ(IFNγ)和其它促炎性刺激物的细胞中表达。在人类细胞中，由IDO1活性导致的L-Trp的耗尽以及一系列免疫调节代谢物(统称为“犬尿氨酸”)的产生，可以抑制效应器T细胞的增殖和分化[FrumentoG，et.al.，(2002)，JournalofExperimentalMedicine196：459-468]，并显著增强调节性T细胞的抑制活性[SharmaMD，etal.(2009)，Blood113：6102-6111]。因此，IDO1在各种条件下控制和微调先天性和适应性免疫应答[GrohmannU，etal.(2002)，NatureImmunology3：1097-1101]，所述条件包括妊娠[MunnDH，etal.(1998)，Science281：1191-1193]、移植[PalafoxD，etal.(2010)，TransplantationReviews24：160-165]、感染[BoassoA，etal.(2009)，AminoAcids37：89-89]、慢性炎症[RomaniL，etal.(2008)，Nature451：211-U212]、自身免疫[PlattenM，etal.(2005)，Science310：850-855]、肿瘤形成，和抑郁[MaesM，et.al.，LifeSci.20026；71(16)：1837-48；MyintAM，et.al.，(2012)，JournalofNeuralTransmission119：245-251]。若干证据表明，IDO参与免疫耐受的诱导。IDO1的免疫抑制效果首先在针对母体免疫排斥反应的胎儿保护的小鼠模型中得到证明。用抑制IDO1(其组成性表达于胎盘中)的色氨酸类似物治疗妊娠小鼠，导致T细胞介导的同种异体胚胎的排斥[MunnDH，etal.(1998)，Science281：1191-1193]。后续的研究将这个概念发展成一种战胜癌症中免疫监视的机制(综述于[PrendergastGC(2008)，Oncogene27(28)：3889-3900；MunnDH，et.al.，(2007)，JClinInvest117(5)：1147-1154]中)。吲哚胺2，3-二加氧酶广泛过表达与其中已经主要与预后差相关的肿瘤细胞中[UyttenhoveC，et.al.，(2003)，NatMed9(10)：1269-1274；LiuX，et.al.，(2009)，CurrCancerDrugTargets9(8)：938-95]。由免疫原性小鼠肿瘤细胞表达IDO，防止由预先免疫的小鼠的排斥[UyttenhoveC.et.al.，NatMed.2003Oct；9(10)：1269-74.Epub2003Sep21]。EPUB2003年09月21]。已经表明，IDO活性抑制T细胞[FallarinoF，et.al.，(2002)，CellDeathDiffer9：1069-1077；FrumentoG，et.al.，(2002)，JExpMed196(4)：459-468；TernessP，et.al.，(2002)，JExpMed196(4)：447-457]和NK细胞[DellaChiesaM，et.al.，(2006)，Blood108(13)：4118-4125]，并且还表明IDO对于支持Treg[FallarinoF，et.al.，(2003)，NatImmunol4(12)：1206-1212]和髓源抑制细胞(MDSCs)[SmithC，et.al.，(2012)，CancerDiscovery2(8)：722-735]的形成和活性是至关重要的。已经表明，癌症患者的治疗性疫苗接种的功效可由同时给予IDO抑制剂改善[UyttenhoveC.et.al.，NatMed.2003Oct；9(10)：1269-74.Epub2003Sep21]。已经表明，IDO抑制剂1-MT，可与化疗剂协同作用，以减少小鼠中的肿瘤生长，这表明IDO抑制也可增强常规细胞毒性疗法的抗肿瘤活性[MullerAJ，et.al.，NatMed.2005Mar；11(3)：312-9]。已经表明，IDO抑制剂可与抗-CTLA-4抗体或抗-PDL-1抗体协同抑制小鼠模型中的肿瘤生长[HolmgaardRB，et.al.，JExpMed.2013Jul1；210(7)：1389-402；SprangerS，et.al.，JImmunotherCancer.2014，2：3]。已经提出，IDO由HIV感染慢性诱导，并由机会性感染进一步增加，以及Trp的长期损失启动负责恶病质、痴呆和腹泻及AIDS患者的可能免疫抑制的机理[Brown，etal.，1991，Adv.Exp.Med.Biol.，294：425-35]。为此，近来已表明，IDO抑制可在HIV的小鼠模型中增强病毒特异性T细胞的水平，并且同时降低病毒感染的巨噬细胞的数目[Portulaetal.，2005，Blood，106：2382-90]。猴免疫缺陷病毒(SIV)与人免疫缺陷病毒(HIV)非常相似，并将它用于研究动物模型的条件。在HIV和SIV中，血液中病毒的水平，或“病毒载量”是很重要的，因为当病毒载量高时，疾病进展并且它使患者的免疫系统衰竭。这最终导致获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的发病，其中患者不能抵抗感染，尽管在健康个体这些感染将是无害的。还已经报道，用一种称为D-1mT的IDO抑制剂连同抗逆转录病毒治疗(ART)治疗患有HIV的猴形式的猴子，降低了它们在血液中的病毒水平至检测不到的水平，因此当与ART组合时，IDO抑制剂可在将来帮助对治疗没有响应的HIV患者[AdrianoBoasso，et.al.，J.Immunol.，Apr2009；182：4313-4320]。鉴于实验数据表明IDO在免疫抑制、肿瘤耐药和/或排斥、慢性感染、HIV感染，AIDS(包括其表现诸如恶病质、痴呆和腹泻)、自身免疫性疾病或病症(诸如本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物或其立体异构体或其药用盐，所述化合物选自式(IA)和/或(IB)的5或8‑取代的咪唑并[1，5‑a]吡啶：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.10 CN PCT/CN2015/0762961.化合物或其立体异构体或其药用盐，所述化合物选自式(IA)和/或(IB)的5或8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶：其中：n＝0、1、2、3或4；Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R1选自氢、卤素、C1-8烷基和C1-8卤代烷基；R2和R3各自独立地选自氢、卤素、OR7、NR7R8、COR7、SO2R7、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选取代有至少一个取代基R9；R4，R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-CN、-OR7和-SR7，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自独立地任选取代有至少一个取代基R9，条件是R4和R5中至少一个不为氢；RC选自C3-10环烷基、杂环基或杂芳基，各自任选取代有至少一个取代基R9；R7和R8各自独立地选自氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其任选取代有至少一个取代基R9；或R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成杂环基环或杂芳基环，其任选包含另一个选自氮、氧和硫原子的杂原子，且任选取代有至少一个取代基R9；R9选自氢、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-8烯基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、-C1-4烷基-NR′R″、-CN、-OR′、-NR′R″、-COR′、-CO2R′、-CONR′R″、-C(＝NR′)NR″R″′、硝基、-NR′COR″、-NR′CONR′R″、-NR′CO2R″、-SO2R′、-SO2芳基、-NR′SO2NR″R″′、NR′SO2R″和-NR′SO2芳基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自独立地被选自以下的一个、两个或三个取代基任选取代：卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中R′，R″，和R″′各自独立地选自H、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被一个或多个卤素、C1-4卤代烷基和C1-4烷基任选取代，或者(R′和R″)和/或(R″和R″′)与它们所连接的原子一起形成选自以下的环：被卤素、C1-4卤代烷基和C1-4烷基任选取代的杂环基环和被卤素、C1-4卤代烷基和C1-4烷基任选取代的杂芳基环。2.权利要求1的化合物或其立体异构体或其药用盐，所述化合物为式(IA)的5-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶：其中：n＝0、1、2、3或4；Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R1选自氢、卤素、C1-8烷基和C1-8卤代烷基；R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选取代有至少一个取代基R9；R4，R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基和-OR7，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自独立地任选取代有至少一个取代基R9，条件是R4和R5中至少一个不为氢；RC为C3-10环烷基，其任选取代有至少一个取代基R9；R7选自氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其任选取代有至少一个取代基R9；R9选自氢、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-8烯基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、-C1-4烷基-NR′R″、-CN、-OR′、-NR′R″、-COR′、-CO2R′、-CONR′R″、硝基、-NR′COR″、-NR′CONR′R″、-NR′CO2R″、-SO2R′、-SO2aryl、NR′SO2R″和-NR′SO2芳基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自独立地被选自以下的一个、两个或三个取代基任选取代：卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中R′和R″各自独立地选自H、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被一个或多个卤素任选取代、C1-4卤代烷基和C1-4烷基。3.权利要求1的化合物或其立体异构体或其药用盐，所述化合物为式(IB)的8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶：其中：n＝0、1、2、3或4；Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R1选自氢、卤素、C1-8烷基和C1-8卤代烷基；R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选取代有至少一个取代基R9；R4，R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基和-OR7，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自独立地任选取代有至少一个取代基R9，条...

【专利技术属性】
技术研发人员：王鹤翔，张国良，郭云航，任博，王志伟，周昌友，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：开曼群岛,KY