用于治疗炎性疾病的方法技术

本发明专利技术公开了式I化合物或其可药用药或其溶剂合物或其溶剂合物的盐、包含它们的药物组合物和通过施用式I化合物进行的使用它们来治疗炎性病症的治疗方法。

A method for the treatment of inflammatory diseases

The invention discloses compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable drugs or their solvents or salts of their solvation compounds, pharmaceutical compositions containing them, and treatment methods for treating inflammatory diseases by using I compounds.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗炎性疾病的方法专利
本专利技术涉及式I的本专利技术化合物在治疗炎性病症中的医疗用途。特别地，该化合物抑制JAK(酪氨酸激酶家族)、更特别是JAK1。本专利技术还提供了预防和/或治疗疾病、包括炎性疾病的方法，该方法通过施用式I的本专利技术化合物来进行。Janus激酶(JAK)是将细胞因子信号传导从膜受体转导至STAT转录因子的细胞质酪氨酸激酶。记载了四种JAK家族成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。当细胞因子与其受体结合时，JAK家族成员自磷酸化和/或彼此转磷酸化，继之以STAT磷酸化，然后STAT迁移至细胞核以调节转录。JAK-STAT细胞内信号转导服务于干扰素、大多数白细胞介素以及多种细胞因子和内分泌因子如EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF和PRL(Vainchenker等人,2008)。JAK1是免疫-炎性疾病领域的靶点。JAK1与其它JAK杂二聚化以转导细胞因子驱动的促炎信号传导。因此，JAK1抑制对于具有使用JAK1信号传导的病理学相关细胞因子如IL-6、IL-4、IL-5、IL-12、IL-13、IL-23或IFNγ的免疫-炎性疾病以及对于其它由JAK介导的信号转导所驱动的疾病是令人感兴趣的。专利技术背景软骨变性是很多疾病的标志，其中类风湿性关节炎和骨关节炎是最突出的。类风湿性关节炎(RA)是慢性关节变性疾病，其特征在于关节结构的炎症和破坏。当疾病未受遏制时，其由于关节功能性丧失而导致实质性的失能和疼痛，甚至过早死亡。因此，RA疗法的目的不仅在于延缓疾病，而且在于获得减轻，从而终止关节破坏。除了疾病结果的严重性，RA的高流行性(全球～0.8％的成年人被侵袭)意味着高的社会经济冲击。(关于RA的综述，我们参考Smolen和Steiner,2003,Lee和Weinblatt,2001,Choy和Panayi,2001,O’Dell,2004和Firestein,2003。JAK1牵涉在很多细胞因子和激素的细胞内信号转导中。通过JAK1抑制剂可以改善与任意这些细胞因子和激素相关的病变。因此，多种变态反应、炎症和自身免疫疾病可能受益于用本专利技术中所述的化合物进行的治疗，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、幼年型特发性关节炎、骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、组织纤维化、嗜酸性炎症、食管炎(eosophagitis)、炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)、移植、移植物抗宿主病、银屑病、肌炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、幼年型特发性关节炎和多发性硬化(Kopf等人,2010)。银屑病是可侵袭皮肤的疾病。然而，并未完全了解银屑病的原因，据信其是与细胞因子、特别是TNFα(其引起炎症和皮肤细胞快速复制)释放有关的免疫介导相关疾病。该假设已经通过以下观察结果得以证实：免疫抑制药物可清除银屑病斑块(Zenz等人,2005)。银屑病还可导致关节炎症，其称为银屑病性关节炎。银屑病患者总体中有10-30％还患有银屑病性关节炎(CommitteeforMedicinalProductsforHumanUse(CHMP)(2004年11月18日)."GuidelineonClinicalInvestigationofMedicinalProductsindicatedforthetreatmentofPsoriasis")。因其长期复发性质，银屑病的治疗是一个挑战。最近已经证实，抑制JAK可成功地改善银屑病病症。(Punwani等人,2012)。炎性肠病(IBD)是结肠和小肠的一组炎性病症。最近，通过全基因组关联(genome-wideassociation,GWAS)研究已经发现：T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)是JAK/STAT和生长因子受体磷酸酶，其已经通过GWAS与1型糖尿病、类风湿性关节炎和克罗恩病的发病机制相关联(Zikherman和Weiss,2011)。因此，抑制JAK路径可能提供治疗IBD的途径。在炎症中，血红蛋白水平低于健康个体，表明与炎性疾病有关的贫血。已经报道：虽然用JAK抑制剂治疗能够解决炎症，预期将解决贫血和导致血红蛋白水平恢复，但是化合物如托法替尼(tofacitinib)和巴瑞克替尼(baricitinib)中的JAK2抑制作用导致贫血，这可限制可用于患者的剂量(Keystone等人,2015；Riese等人,2010)。因此，需要可解决炎症而不引起贫血的选择性JAK1抑制剂。该问题也在IBD患者中加剧，其中IBD患者中的贫血因胃或肠中的相关失血而加重，这不能与十二指肠铁吸收相匹配，造成负铁平衡。其结果是，尽管新药发展，但是三分之一的IBD患者仍然具有低于12g/dl的血红蛋白水平(Gasche等人,2004)。现有的疗法不是令人满意的，因此仍然需要识别特定的治疗炎性病症的方法，该方法提供了临床益处，同时使潜在副作用最少。本专利技术的化合物环丙烷甲酸{5-[4-(1,1-二氧代-硫吗啉-4-基甲基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-酰胺(化合物1)公开于WO2010/149769(Menet和Smits,2010)中，具有如下所示的化学结构：化合物1是JAK抑制剂、更特别是JAK1抑制剂，其被公开为可用于治疗炎性病症、自身免疫疾病、增殖性疾病、变态反应、移植排斥、涉及软骨更新损伤的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病。化合物1以前在临床测试中在以前没有接受过RA的生物学治疗的患者中施药4周时间，其中患者接受并行的甲氨蝶呤疗法。甲氨蝶呤是炎性病症和自身免疫疾病(例如RA)的完善和可信赖的治疗，特别地，甲氨蝶呤疗法对这些病症的遍在性质已经使得临床试验的权威和伦理委员会反对在测试用于治疗这些病症的新药物的随机临床试验中使用“纯”安慰剂臂(即根本没有治疗)(Kaltsonoudis等人)。出于该原因，归类为甲氨蝶呤无应答者或应答不足者的RA患者的治疗通常是该领域出现新药物的第一挑战。虽然如此，为了改善患者生活状况和依从性，单一活性剂药物治疗是非常期望的。确实，单一治疗可有益于减少药物-药物相互作用，特别是在处于另外疗法的患者中。而且，据报道，JAK抑制剂具有引起患者贫血的可能性(O’Shea等人,2013)。这种不想要的副作用是类风湿性关节炎的已知的剂量限制问题，另外对于IBD，其将明显地限制治疗窗，因为患者已经处于增加的贫血风险中。因此，需要用于治疗炎性病症的、具有降低的贫血风险或不存在贫血风险的JAK抑制剂。专利技术概述本专利技术提供了式I的本专利技术化合物，其当单独或组合给药时以选自25mg每日2次(b.i.d.)、50mg每日1次(q.d.)、50mgb.i.d.、100mgq.d.、100mgb.i.d.和200mgq.d.的剂量口服用于治疗炎性病症、特别是用于治疗类风湿性关节炎或克罗恩病。本专利技术还提供了治疗炎性病症的方法，该方法通过以选自25mg每日2次(b.i.d.)、50mg每日1次(q.d.)、50mgb.i.d.、100mgq.d.、100mgb.i.d.和200mgq.d.的剂量口服施用本专利技术的化合物来进行。因此，在本专利技术的第一个方面，提供了用于治疗炎性病症的具有如下所示的式I的本本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗炎性病症的式I化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.13 GB 1506229.2;2015.04.15 GB 1506419.9;201.用于治疗炎性病症的式I化合物：或其可药用盐或其溶剂合物或溶剂合物的盐或其活性代谢物。2.用于权利要求1的用途的溶剂合物的可药用盐，其中溶剂合物的所述盐是[式I化合物:HCl:3H2O]加合物。3.用于治疗炎性病症的式II化合物：或其可药用盐或其溶剂合物或溶剂合物的盐。4.用于权利要求1、2或3的用途的化合物或其可药用盐，其中化合物以选自25mg每日2次(b.i.d.)、50mg每日1次(q.d.)、50mgb.i.d.、100mgq.d.、100mgb.i.d.和200mgq.d.的剂量给药。5.用于权利要求1、2、3或4的用途的化合物或其可药用盐，其中化合物每日1次或2次给予至少4周的时间。6.用于权利要求5的用途的化合物或其可药用盐，其中化合物每日1次或2次给予至少8周的时间。7.用于权利要求5的用途的化合物或其可药用盐，其中化合物以每日1次或2次给予至少12周的时间。8.用于权利要求1、2或3的用途的化合物或其可药用盐，用于治疗IBD，其中化合物首先以选自100mg每日2次(b.i.d.)或200mg每日1次(q.d.)的诱导剂量施用4-12周时间，然后以选自50mgb.i.d.、100mgq.d.、100mgb.i.d.和200mgq.d.的维持剂量施用至少4周时间。9.用于权利要求8的用途的化合物或其可药用盐，其中诱导剂量施用8-12周。10.用于权利要求8的用途的化合物或...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·T·B·P·维格林克，G·A·E·范特克罗斯特，F·P·瓦努特，
申请(专利权)人：加拉帕戈斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE