一种尿嘧啶核苷类衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种尿嘧啶核苷类衍生物的制备方法，通过以相应的胞嘧啶核苷类似物为起始原料，经过胞嘧啶氨基的酰化，水解、脱保护步骤得到目标尿嘧啶类似物。该制备方法简便、收率高、成本低。

Preparation of an uracil nucleoside derivative

The invention discloses a method for the preparation of uracil nucleoside derivatives. The target uracil analogues are obtained through the acylation, hydrolysis and deprotection steps of cytosine amino, starting with the corresponding cytosine nucleoside analogues as the starting materials. The preparation method is simple, high yield and low cost.

【技术实现步骤摘要】
一种尿嘧啶核苷类衍生物的制备方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种尿嘧啶核苷类衍生物的制备方法。
技术介绍
核苷类药物是一类重要的抗病毒药物。这类药物的作用机制为在体内磷酸化生成三磷酸核苷类似物,具有抑制病毒DNA聚合酶的作用,终止DNA链的延长和合成,从而达到抑制病毒复制的作用。拉米夫定（Lamivudine)是世界上第一个抗乙肝病毒的核苷类药物,抗病毒疗效较好，副作用轻。恩曲他滨(emtricitabine,FTC)为一种新型的核苷类逆转录酶抑制剂,用于HIV感染病人,有显著的病毒抑制作用，二者作为一类抗病毒药物被广泛应用。拉米夫定和恩曲他滨化学结构式如下：目前，在拉米夫定与恩曲他滨的合成中，由于胞嘧啶氨基可能会被水解成为羟基，从而在最后的原料药中引入尿嘧啶的类似物Ⅰ，其化学结构式如下：为了对拉米夫定和恩曲他滨原料药进行质量研究和控制，需要化合物I作为杂质对照品。因此专利技术一种简便、经济的化合物Ⅰ的合成方法非常有意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种尿嘧啶核苷类衍生物的制备方法。本专利技术通过以下技术方案实现的：本专利技术涉及尿嘧啶核苷类衍生物的制备方法，包括苯甲酰基保护反应，水解反应，脱保护反应以及后处理各单元过程：所述苯甲酰基保护反应是指以(2r,5s)-5-R-l-[2-羟甲基-1，3-氧硫环-5-基]胞嘧啶为原料，在碱的作用下与苯甲酰氯反应2-10小时得到化合物Ⅱ，化学名为(2r,5s)-5-R-l-[2–苯甲酰氧基甲基-1，3-氧硫环-5-基]-N-苯甲酰基胞嘧啶；所述碱选自三乙胺、DIPEA、吡啶、碳酸钾，优选为吡啶；所述苯甲酰氯与(2r,5s)-5-R-l-[2-羟甲基-1，3-氧硫环-5-基]胞嘧啶摩尔量比为1:2-5，优选为1:3；所述溶剂选自吡啶，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF，优选为吡啶。所述水解反应是将化合物Ⅱ与醋酸水溶液，加热条件下，反应6-18小时得到化合物Ⅲ，化学名为(2r,5s)-5-R-l-[2–苯甲酰氧基甲基-1，3-氧硫环-5-基]-尿嘧啶；所述反应温度选自50-110oC,优选为110oC；所述醋酸水溶液体积优选3:1。所述脱保护反应是将化合物Ⅲ在7M的氨气甲醇溶液中，反应24-72小时，得到目标化合物Ⅰ，化学名为(2r,5s)-5-R-l-[2-羟甲基-1，3-氧硫环-5-基]尿嘧啶。本专利技术反应路线如下：当化合物中R为H时即为拉米夫定的尿嘧啶类似物，当化合物中R为F时，即为恩曲他滨尿嘧啶类似物。本专利技术工艺简单，成本低，收率高，为获得化合物I提供了一条价廉易得的方法。具体实施方式实施例1恩曲他滨尿嘧啶类似物的合成化合物Ⅱ-(2r,5s)-5-F-l-[2–苯甲酰氧基甲基-1，3-氧硫环-5-基]-N-苯甲酰基胞嘧啶的合成于1000ml的三口瓶中依次加入(2r,5s)-5-F-l-[2-羟甲基-1，3-氧硫环-5-基]胞嘧啶100g（0.4mol）和吡啶300ml，搅拌分散，向其中滴加苯甲酰氯171g（1.2mol）,控温≤30oC。滴毕，室温反应2h,用薄层色谱检测反应过程，反应完成后，向反应体系中加水170ml，再用400ml乙酸乙酯萃取，水层分出再用100ml乙酸乙酯萃取，水层丢弃，合并有机相，饱和碳酸钠水溶液洗（150ml×2）,稀盐酸洗（200ml×2）,饱和食盐水洗（200ml），干燥浓缩得到化合物Ⅱ的固体250g粗品，直接用于下一步反应。化合物Ⅲ-(2r,5s)-5-F-l-[2–苯甲酰氧基甲基-1，3-氧硫环-5-基]-尿嘧啶的合成将上一步得到的(2r,5s)-5-F-l-[2–苯甲酰氧基甲基-1，3-氧硫环-5-基]-N-苯甲酰基胞嘧啶粗品加入1500ml70%的醋酸溶液，加热回流反应12h，用薄层色谱检测反应过程，反应完成后，降温，析出大量固体，抽滤，滤饼水洗，烘干得化合物Ⅲ的黄褐色固体105g,两步收率为74%。δ(1HNMR,DMSO-d6)：7.96(s,1H),7.56-7.85(m,5H),6.28-6.29(m,1H),5.21-5.23(m,1H),4.63-4.88(m,2H),3.39-3.44(m,1H),3.08-3.12(m,1H).ppm。目标产物-化合物Ⅰ(2r,5s)-5-F-l-[2-羟甲基-1，3-氧硫环-5-基]尿嘧啶的合成于2000mL单口瓶中依次加入化合物Ⅲ105g(0.3mol)，7M的氨气甲醇溶液1000ml，室温搅拌72h，反应结束后，蒸干溶剂，得褐色固体，加入乙醇1000ml，加热回流溶解澄清，加活性炭5g，加热回流搅拌1h，热过滤，滤饼重新加热溶清，降温析出白色固体，过滤，滤饼乙醇洗涤，烘干得到固体57g即为目标化合物Ⅰ，收率为77%。δ(1HNMR,MeOD)：7.92-7.93(d,1H,J=2.4Hz),6.26-6.29(m,1H),5.21-5.23(m,1H),3.80-3.92(m,2H),3.39-3.44(m,1H),3.08-3.12(m,1H).ppm。实施例2拉米夫定尿嘧啶类似物的合成化合物Ⅱ-(2r,5s)-l-[2–苯甲酰氧基甲基-1，3-氧硫环-5-基]-N-苯甲酰基胞嘧啶的合成于1000ml的三口瓶中依次加入(2r,5s)-l-[2-羟甲基-1，3-氧硫环-5-基]胞嘧啶100g（0.43mol）和吡啶300ml，搅拌分散，向其中滴加苯甲酰氯184g（1.31mol）,控温≤30oC。滴毕，室温反应2h,用薄层色谱检测反应过程，反应完成后，向反应体系中加水170ml，再用400ml乙酸乙酯萃取，水层分出再用100ml乙酸乙酯萃取，水层丢弃，合并有机相，饱和碳酸钠水溶液洗（150ml×2）,稀盐酸洗（200ml×2）,饱和食盐水洗（200ml），干燥浓缩得到化合物Ⅱ的固体260g粗品，直接用于下一步反应。化合物Ⅲ-(2r,5s)-l-[2–苯甲酰氧基甲基-1，3-氧硫环-5-基]-尿嘧啶的合成将上一步得到的(2r,5s)-l-[2–苯甲酰氧基甲基-1，3-氧硫环-5-基]-N-苯甲酰基胞嘧啶粗品加入1500ml70%的醋酸溶液，加热回流反应12h，用薄层色谱检测反应过程，反应完成后，降温，析出大量固体，抽滤，滤饼水洗，烘干得化合物Ⅲ的黄褐色固体113g,两步收率为78%。δ(1HNMR,DMSO-d6)：7.89(m,1H),7.56-7.85(m,5H),5.62-5.64(m,1H),6.28-6.29(m,1H),5.21-5.23(m,1H),4.63-4.88(m,2H),3.39-3.44(m,1H),3.08-3.12(m,1H).ppm。目标产物-化合物Ⅰ-(2r,5s)-l-[2-羟甲基-1，3-氧硫环-5-基]尿嘧啶的合成于2000mL单口瓶中依次加入化合物Ⅲ110g(0.33mol)，7M的氨气甲醇溶液1000ml，室温搅拌72h，反应结束后，蒸干溶剂，得褐色固体，加入乙醇1000ml，加热回流溶解澄清，加活性炭5g，加热回流搅拌1h，热过滤，滤饼重新加热溶清，降温析出白色固体，过滤，滤饼乙醇洗涤，烘干得到固体58g即为目标化合物Ⅰ，收率为76%。δ(1HNMR,DMSO-d6)：11.36(brs,1H),7.87-7本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种尿嘧啶核苷类衍生物I的制备方法，包括苯甲酰化反应、水解反应、脱保护反应步骤以及后处理步骤，其特征在于：所述苯甲酰化反应是指以(2r,5s)‑5‑R‑l‑[2‑羟甲基‑1，3‑氧硫环‑5‑基]胞嘧啶为原料，在碱的作用下与苯甲酰氯反应得到化合物Ⅱ，即(2r,5s)‑5‑R‑l‑[2–苯甲酰氧基甲基‑1，3‑氧硫环‑5‑基]‑N‑苯甲酰基胞嘧啶；所述水解反应是将所述化合物Ⅱ置于酸的溶液中加热条件下反应得到化合物Ⅲ，即(2r,5s)‑5‑R‑l‑[2–苯甲酰氧基甲基‑1，3‑氧硫环‑5‑基]‑尿嘧啶；所述脱保护反应是指将所述化合物Ⅲ置于碱的溶液中反应，经后处理步骤得到目标化合物Ⅰ，即(2r,5s)‑5‑R ‑l‑[2‑羟甲基‑1，3‑氧硫环‑5‑基]尿嘧啶；所述R基选自H或F。

【技术特征摘要】
1.一种尿嘧啶核苷类衍生物I的制备方法，包括苯甲酰化反应、水解反应、脱保护反应步骤以及后处理步骤，其特征在于：所述苯甲酰化反应是指以(2r,5s)-5-R-l-[2-羟甲基-1，3-氧硫环-5-基]胞嘧啶为原料，在碱的作用下与苯甲酰氯反应得到化合物Ⅱ，即(2r,5s)-5-R-l-[2–苯甲酰氧基甲基-1，3-氧硫环-5-基]-N-苯甲酰基胞嘧啶；所述水解反应是将所述化合物Ⅱ置于酸的溶液中加热条件下反应得到化合物Ⅲ，即(2r,5s)-5-R-l-[2–苯甲酰氧基甲基-1，3-氧硫环-5-基]-尿嘧啶；所述脱保护反应是指将所述化合物Ⅲ置于碱的溶液中反应，经后处理步骤得到目标化合物Ⅰ，即(2r,5s)-5-R-l-[2-羟甲基-1，3-氧硫环-5-基]尿嘧啶；所述R基选自H或F。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述苯甲酰化反应中，所述碱选自三乙胺、DIPEA、吡啶、碳酸钾；苯甲酰氯与(2r,5s)-5-R-l-[2-羟甲基-1，3-氧硫环-5-基]胞...

【专利技术属性】
技术研发人员：王志邦，岳祥军，钟晓锋，田磊，周慧，陈小峰，
申请(专利权)人：安徽贝克联合制药有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34