一种恩曲他滨水杨酸盐及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种恩曲他滨水杨酸盐及其制备方法和用途。所述恩曲他滨水杨酸盐的化学结构式如式2所示。所述恩曲他滨水杨酸盐不含结晶水。

Methyl salicylate and its preparing process and use

The present invention discloses a kind of salicylic acid and its preparation process and application. The chemical formula of the salicylic acid salicylate is shown in equation 2. The said salicylic salicylate does not contain crystalline water.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的化合物，尤其涉及恩曲他滨水杨酸盐及其制备方法和用途。
技术介绍
恩曲他滨（emtricitabine），化学名为(2R,5S)-5-氟-1-[2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基]胞嘧啶，化学结构式如式1所示，为核苷类逆转录酶抑制剂。恩曲他滨临床上用于与其他抗逆转录酶药物合用治疗HIV-1感染（艾滋病）。此外，基于恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方制剂在艾滋病的治疗和预防上具有举足轻重的地位。恩曲他滨（1）恩曲他滨可以与无机酸或者有机酸成盐。中国专利申请CN10167133报道，利用水杨酸官能团化的聚苯乙烯树脂从合成恩曲他滨的反应混合物中分离恩曲他滨。美国专利US6600044，PCT专利申请WO2009084033和WO2011107920，以及OrganicProcessResearch&Development,2006,10(3)：670-672报道了恩曲他滨盐酸盐，并报道利用恩曲他滨盐酸盐实现恩曲他滨的分离纯化。US6600044还报道了恩曲他滨甲磺酸盐。WO2011083484报道了恩曲他滨琥珀酸盐一水合物，以及将其碱化游离制备恩曲他滨。WO2011095987报道，通过将恩曲他滨分别与2-氟苯甲酸、2-甲氧基苯甲酸、3-羟基-2-萘甲酸和L-焦谷氨酸等有机酸成盐，达到从反应混合物中分离纯化恩曲他滨的目的。恩曲他滨是一个光学纯化合物，具有构型为（2R,5S）的两个手性中心。其主流合成路线为基于手性辅基的立体选择性合成。通常，手性辅基L-薄荷醇需要通过还原反应（通常采用硼试剂，例如，硼氢化钠、硼氢化钾；也可以采用其他还原剂，例如，四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝钠（商品名RED-Al））脱除。经淬灭反应后，加入足量水溶解生成的恩曲他滨，然后以与水不互溶的有机溶剂（例如，甲苯）提走反应混合物中的L-薄荷醇，最后必须从所得的含有无机盐、含硼杂质等复杂成分的水溶液中，经分离纯化得到恩曲他滨。由于恩曲他滨在水中具有较高溶解度，因此，如何将反应产物恩曲他滨从含水的复杂混合物中高效地实施分离纯化，成为实现工业化大生产必须解决的难题。因此，本领域迫切需要提供一种高效的分离纯化恩曲他滨的方法。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种新的恩曲他滨水杨酸盐。本专利技术的另一个目的是提供上述恩曲他滨水杨酸盐的制备方法。本专利技术的再一个目的是提供上述恩曲他滨水杨酸盐的用途。在本专利技术的第一方面，提供了一种恩曲他滨水杨酸盐，其化学结构式如式2所示；所述化合物不含结晶水；在另一优选例中，在所述式2化合物晶型甲的X-射线粉末衍射（XRPD）谱（CuKα辐射）中，在下述2θ角有特征峰：7.92±0.2°，9.51±0.2°，13.26±0.2°，14.37±0.2°，16.23±0.2°，19.94±0.2°，20.33±0.2°，22.26±0.2°，23.59±0.2°，26.69±0.2°，32.04±0.2°和38.81±0.2°。在另一优选例中，在所述晶型甲的差示扫描量热（DSC）谱中，有一个主要吸热峰，起始温度为123-127℃，峰温度为125-129℃。在另一优选例中，在所述式2化合物晶型乙的XRPD谱（CuKα辐射）中，在下述2θ角有特征峰：7.64±0.2°，10.07±0.2°，10.99±0.2°，12.36±0.2°，15.16±0.2°，15.44±0.2°，16.66±0.2°，17.21±0.2°，20.17±0.2°，23.77±0.2°，24.18±0.2°，25.23.18±0.2°，26.43±0.2°和28.72±0.2°。在另一优选例中，在所述晶型乙的DSC谱中，有一个主要吸热峰，起始温度为107-111℃，峰温度为111-115℃。在另一优选例中，以重量计，其中所述式2化合物晶型甲的含量为0-100%，所述式2化合物晶型乙的含量为0-100%；较佳地，在其DSC谱中有下述两个吸热峰：其中，起始温度为106℃-116℃，更佳地为108℃-115℃；一个吸热峰的峰温度为112℃-120℃，更佳地为115℃-120℃；另一个吸热峰的峰温度为120℃-128℃，更佳地为120℃-127℃；较佳地，在其XRPD谱（CuKα辐射）中，在下述2θ角有特征峰：7.91±0.2°，10.12±0.2°，12.42±0.2°，15.91±0.2°，16.24±0.2°，16.72±0.2°，20.25±0.2°，24.22±0.2°，25.70±0.2°，26.47±0.2°，28.46±0.2°，和28.92±0.2°。在本专利技术的第二方面，提供了一种如上所述的本专利技术提供的恩曲他滨水杨酸盐的制备方法，所述制备方法包括下述步骤：(a)将恩曲他滨和水杨酸在水中混合、加热溶解，得到混合物a；和(b)将混合物a冷却，得到如上所述的本专利技术提供的恩曲他滨水杨酸盐。在另一优选例中，在步骤(a)中加热至70-90℃或加热至恩曲他滨和水杨酸完全溶解。在另一优选例中，在步骤(b)中冷却至15-50℃，更佳地至室温-50℃。在本专利技术的第三方面，提供了一种如上所述的本专利技术提供的恩曲他滨水杨酸盐的制备方法，所述制备方法包括下述步骤：(i)将化学结构式如式3所示的化合物和还原剂反应，得到含有恩曲他滨的混合物i；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾；(ii)向混合物i中加入水杨酸成盐，得到含有恩曲他滨水杨酸盐的混合物ii；和(iii)从混合物ii中分离得到如上所述的本专利技术提供的恩曲他滨水杨酸盐。在另一优选例中，所述含有恩曲他滨的混合物i中的溶剂，以总重量计，其中水的含量为80-100%，更佳地为90-100%。在另一优选例中，所述制备方法包括下述步骤：(i)将化学结构式如式3所示的化合物和还原剂反应，淬灭反应后，将浓缩得到的残留物和水混合，用有机溶剂萃取，得到含有恩曲他滨的混合物i；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾；(ii)向混合物i中加入水杨酸成盐，得到含有恩曲他滨水杨酸盐的混合物ii；和(iii)从混合物ii中分离得到如上所述的本专利技术提供的恩曲他滨水杨酸盐。更佳地，所述淬灭反应是通过调节体系pH值进行。在另一优选例中，所述有机溶剂是与水不互溶的有机溶剂；更佳地，所述有机溶剂选自甲苯、环己烷。在另一优选例中，步骤(i)是将化学结构式如式3所示的化合物和还原剂反应，通过分液操作分取有机相，通过调节体系pH值淬灭反应，蒸馏溶剂进行浓缩，向所得残留物中加入足量水溶解生成的恩曲他滨，然后以与水不互溶的有机溶剂提走水相混合物中的L-薄荷醇，得到含有恩曲他滨的混合物i。在本专利技术的第四方面，提供了一种如上所述的本专利技术提供的恩曲他滨水杨酸盐的用途，所述式2化合物用于制备恩曲他滨，所述制备包括下述步骤：将式2化合物与碱化试剂混合，得到恩曲他滨；所述碱化试剂选自三乙胺、二异丙基乙基胺。在本专利技术的第五方面，提供了本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种恩曲他滨水杨酸盐，其化学结构式如式2所示；所述化合物不含结晶水；

【技术特征摘要】
1.一种恩曲他滨水杨酸盐，其化学结构式如式2所示；所述化合物不含结
晶水；
2.如权利要求1所述的恩曲他滨水杨酸盐，其特征在于，在所述式2化合
物晶型甲的X-射线粉末衍射（XRPD）谱（CuKα辐射）中，在下述2θ角有
特征峰：7.92±0.2°，9.51±0.2°，13.26±0.2°，14.37±0.2°，16.23±0.2°，
19.94±0.2°，20.33±0.2°，22.26±0.2°，23.59±0.2°，26.69±0.2°，
32.04±0.2°和38.81±0.2°。
3.如权利要求2所述的恩曲他滨水杨酸盐，其特征在于，在所述晶型甲的
差示扫描量热（DSC）谱中，有一个主要吸热峰，起始温度为123-127℃，峰温
度为125-129℃。
4.如权利要求1所述的恩曲他滨水杨酸盐，其特征在于，在所述式2化合
物晶型乙的XRPD谱（CuKα辐射）中，在下述2θ角有特征峰：7.64±0.2°，
10.07±0.2°，10.99±0.2°，12.36±0.2°，15.16±0.2°，15.44±0.2°，
16.66±0.2°，17.21±0.2°，20.17±0.2°，23.77±0.2°，24.18±0.2°，
25.23.18±0.2°，26.43±0.2°和28.72±0.2°。
5.如权利要求4所述的恩曲他滨水杨酸盐，其特征在于，在所述晶型乙
的DSC谱中，有一个主要吸热峰，起始温度为107-111℃，峰温度为111-115℃。
6.如权利要求1所述的恩曲他滨水杨酸盐，其特征在于，以重量计，其中
所述式2化合物晶型甲的含量为0-100%，所述式2化合物晶型乙的含量为
0-100%。
7.如权利要求1所述的恩曲他滨水杨酸盐，其特征在于，在其DSC谱中有
下述两个吸热峰：其中，起始温度为106℃-116℃，优选108℃-115℃；一个
吸热峰的峰温度为112℃-120℃，优选115℃-120℃；另一个吸热峰的峰温度
为120℃-128℃，优选120℃-127℃。
8.如权利要求1所述的恩曲他滨水杨酸盐，其特征在于，在其XRPD谱（Cu
Kα辐射）中，在下述2θ角有特征峰：7.91±0.2°，10.12±0.2°，12.42±0.2°，
15.91±0.2°，16.24±0.2°，16.72±0.2°，20.25±0.2°，24.22±0.2°，
25.70±0.2°，26.47±0.2°，28.46±0.2°，和28.92±0.2°。
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张庆文，唐飞，戈耘，侯建，王国平，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，上海现代制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31