治疗疼痛和瘙痒的方法、组合物和试剂盒技术

本发明专利技术的特征在于一种通过将细胞与以下物质接触来抑制细胞中的一个或多个电压门控离子通道电压门控性离子通道的方法：(i)第一化合物，其激活存在于伤害感受器和/或瘙痒感受器上的通道形成受体；和(ii)第二化合物，其施加于一个或多个电压门控性离子通道的内表面时抑制所述离子通道，但施加于所述通道的外表面时基本上不抑制所述通道，其中，当所述受体被激活时，所述第二化合物能够通过所述通道形成受体进入伤害感受器或瘙痒感受器。本发明专利技术的特征还在于化合物的季胺衍生物或其他永久带电或瞬时带电的衍生物，所述化合物施加于一个或多个电压门控性离子通道的内表面时抑制所述离子通道，但施加于所述通道的外表面时基本上不抑制所述通道。

Methods, compositions and kits for the treatment of pain and itching

A method of cells in one or more of voltage-gated ion channels in voltage-gated ion channels to suppress the cell and the following material contact of the invention is characterized in that: (I) the first compound, its activation in nociceptors and / or channel receptors on the formation of itch receptor; and (II) second compounds, which inhibit the ion channel of the inner surface is applied to one or more voltage-gated ion channels, but the outer surface is applied to the channel is basically no inhibition of the channel, which, when the receptor is activated, the second compounds can be through the the formation of channel receptor to enter the nociceptor or itch receptors. The present invention also features a quaternary amine derivatives or other permanent or transient charged charged derivatives, which inhibit the ion channels in the surface of the compound is applied to one or more voltage-gated ion channels, but the outer surface of the base is applied to the channel on the channel does not inhibit the.

【技术实现步骤摘要】
治疗疼痛和瘙痒的方法、组合物和试剂盒本申请是申请号为201410034926.2、申请日为2007年11月19日、专利技术名称为“治疗疼痛和瘙痒的方法、组合物和试剂盒”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及通过小分子量药物分子选择性抑制疼痛-和痒感(itch)感觉神经元(sensingneuron)(伤害感受器(nociceptors)和瘙痒感受器(pruriceptors))，同时将对非疼痛(non-pain)感觉神经元或其它类型细胞的影响最小化的方法、组合物和试剂盒。根据本专利技术方法，小的亲水性药物分子通过进入穿过存在于疼痛-和痒感-感觉神经元但在其他类型神经元或其它类型组织中存在较少或根本不存在的受体而进入到疼痛-感觉神经元的细胞内隔室中。
技术介绍
局部麻醉药(例如利多卡因和阿替卡因)通过抑制神经元中的电压依赖性(voltage-dependent)钠通道而发挥作用。这些麻醉药阻滞钠通道并由此阻滞所有神经元的兴奋性，而不仅仅是疼痛感觉神经元(伤害感受器)。因此，虽然局部或区域麻醉的目的是阻滞伤害感受器中的信号传递以防止疼痛，但施用局部麻醉药还会产生不希望有的或不良的(deletrious)影响，例如由低阈压和触觉感受器的阻滞造成的全身麻木、由运动轴突(motoraxons)的阻滞造成的运动缺陷以及由自主纤维的阻滞造成的其他并发症。局部麻醉药是相对疏水性的分子，通过扩散进入或扩散透过细胞膜而进入它们在钠通道上的阻滞位点。这些化合物的永久带电(Permanently-charged)衍生物(例如QX-314，利多卡因的季氮(quaternarynitrogen)衍生物)不可透过细胞膜，当施用于神经膜的外表面时对神经元钠通道无影响，但如果以某种方式(例如通过用于对分离的神经元进行全细胞电生理学记录的微量移液管)将其引入细胞内部则可阻滞钠通道。疼痛感觉神经元在受到痛苦的热或辣椒素(辣椒中的刺激性成分)激活而表达(大多数情况下)TRPV1受体/通道方面与其他类型的神经元不同。在多种类型的疼痛感觉和瘙痒感觉(瘙痒感受器)神经元中选择性表达的其它类型的受体包括但不限于TRPA1、TRPM8和P2X(2/3)受体。神经病性疼痛、炎性疼痛和伤害感受性(nociceptive)疼痛在病因学、病理生理学、诊断和治疗方面均不同。响应于强烈的或伤害性的刺激物对特定亚组(subset)的外周感觉神经元(伤害感受器)的激活而出现伤害感受性疼痛。这种疼痛一般是急性和自我限制性的，通过警告可能的或正在进行的组织损害来发挥保护性生物学功能。通常这种疼痛限于局部(well-localized)。伤害感受性疼痛的例子包括但不限于创伤(traumatic)或手术疼痛、分娩痛、扭伤、骨折、烧伤、撞击痛(bumps)、挫伤(bruises)、注射造成的疼痛(injections)、牙科程序造成的疼痛(dentalprocedures)、皮肤活检造成的疼痛(skinbiopsies)和阻塞造成的疼痛(obstructions)。炎性疼痛是存在组织损伤或炎症时发生的疼痛，包括手术后疼痛、创伤后疼痛、关节炎(类风湿性或骨关节炎)疼痛和与关节、肌肉和肌腱的损伤相关的疼痛(例如轴向下腰痛(axiallowbackpain)。神经病性疼痛是一种常见的慢性、非恶性疼痛，其是由外周或中枢神经系统中的损伤或功能障碍造成的，这种疼痛没有保护性生物学功能。据估计，这种疼痛在美国影响超过160万人。神经病性疼痛有多种不同的病因学，并可以由于以下原因而发生这种疼痛，例如创伤、手术、椎间盘突出、脊髓损伤、糖尿病、带状疱疹感染、HIV/AIDS、晚期癌症、切断术(包括乳房切除术)、腕管综合征、长期饮酒(chronicalcoholuse)、暴露于辐射，也可能是毒害神经的治疗药剂(例如某些抗-HIV的药物和化疗药物)的非有意的(unintended)副作用。与伤害感受性疼痛相反，神经病性疼痛常常被描述为性质上有“灼烧感(burning)”、“电击感(electric)”、“麻刺感”或“刺痛感(shooting)”。其特征常常是慢性的异常性疼痛(定义为由通常不引起疼痛反应的刺激(例如轻触)引起的疼痛)和痛觉过敏(定义为对正常的疼痛刺激的敏感性增加)，在任何受损组织外观痊愈之后还可持续数月或数年。由于多种原因，疼痛可发生在癌症患者中：炎症、压迫(compression)、侵袭、转移性扩散到骨或其它组织中。有一些病症，在没有有害刺激物、组织损伤或神经系统损害的情况下发生疼痛，这些病症称为功能障碍性(dysfunctional)疼痛，包括但不限于纤维肌痛、压力型头痛、肠易激紊乱(irritableboweldisorders)和红斑性肢痛。偏头痛是与支配脑膜活动(innervatingthemeningesofthebrain)的感觉纤维活化相关的头疼。痒感(瘙痒)是一种皮肤学病症，其可以是局部或全身性的，可与皮肤损害(皮疹、特应性湿疹、风团)相关。痒感伴随着多种病症，包括但不限于，应激、焦虑、阳光紫外辐射、代谢和内分泌紊乱(例如，肝脏或肾脏疾病，甲状腺功能亢进)、癌症(例如淋巴瘤)、对药物或食品的反应、寄生虫和真菌感染、过敏性反应、血液疾病(例如真性红细胞增多症)和皮肤学病症。痒感是由一亚组小直径初级感觉神经元(瘙痒感受器)介导的，这些神经元具有伤害感受器神经元的很多特点，包括但不限于表达TRPV1通道。某些痒感介质(mediators)—例如花生酸类物质、组胺、缓激肽、ATP和各种神经营养蛋白具有内源性香草素(endovanilloid)功能。局部施用辣椒素抑制组胺诱导的痒感。因此，像伤害感受器一样，瘙痒感受器是递送离子通道阻断剂的本方法的合适靶标。尽管已开展了针对疼痛和痒感的多种疗法，仍然需要另外的药剂。
技术实现思路
第一方面，本专利技术的特征是通过给予患者第一化合物和任选的第二化合物治疗患者的疼痛和痒感(itch)(例如神经病性疼痛、炎性疼痛、伤害感受性疼痛、特发性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、功能障碍性疼痛或操作性疼痛(proceduralpain)(例如由牙科操作、注射、骨折固定(settingfractures)、活检造成的疼痛))以及瘙痒的方法，所述第一化合物施加于一个或多个电压门控性离子通道的内表面(internalface)时抑制所述离子通道，但施加于所述通道的外表面(externalface)时基本上不抑制所述通道，其中当受体被激活时，第一化合物能够通过膜结合受体/离子通道进入神经元；所述第二化合物激活所述第一化合物可通过的受体。某些实施方式中,第二化合物激活选自TRPV1、P2X(2/3)、TRPA1和TRPM8的受体，所述第一化合物可通过这些受体。可使用任何标准疼痛或痒症指标(例如本文描述的那些)来确定疼痛或痒症的治疗，或可基于患者的主观疼痛或痒感评价来确定疼痛或痒症的治疗。如果报告疼痛减少、或对能引起疼痛的刺激的反应减少以及痒感减少，则认为患者得到了“治疗”。某些实施方式中，希望给予第二化合物以确保受体(例如TRPV1、P2X(2/3)、TRPA1和/或TRPM8受体)被激活，从而允许第一化合物进入。其它实施方式中，由于受体(例如TRPV1、P2X(2/本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物在制备用于治疗患者的疼痛的药物中的用途，所述化合物施加于一个或多个电压门控性离子通道的内表面时抑制所述离子通道，但施加于所述通道的外表面时基本上不抑制所述通道，其中当TRPV1受体被激活时，所述化合物能够通过所述受体进入伤害感受器，其中所述化合物是N‑甲基依替卡因、N‑甲基利多卡因、N,N‑二甲基丙胺卡因、N,N,N‑三甲基妥卡尼、N‑甲基罗哌卡因、N‑甲基布比卡因、N‑甲基左旋布比卡因、N‑甲基甲哌卡因、QX‑314、N‑甲基‑普鲁卡因或QX‑222。

【技术特征摘要】
2006.11.20 US 60/860124;2007.07.06 US 60/958594;201.化合物在制备用于治疗患者的疼痛的药物中的用途，所述化合物施加于一个或多个电压门控性离子通道的内表面时抑制所述离子通道，但施加于所述通道的外表面时基本上不抑制所述通道，其中当TRPV1受体被激活时，所述化合物能够通过所述受体进入伤害感受器，其中所述化合物是N-甲基依替卡因、...

【专利技术属性】
技术研发人员：BP比恩，CJ伍尔夫，
申请(专利权)人：哈佛大学校长及研究员协会，综合医院公司，
类型：发明
国别省市：美国,US