预测肝癌预后的组合物或试剂盒制造技术

本发明专利技术提供一种用于预测肝癌预后的组合物和试剂盒，所述组合物包含：用于特异性检测肝癌预后标志物的表达水平和/或表达模式的核酸，所述肝癌预后标志物包括由SEQ ID NO.16表示的HMGB2，即高迁移率族蛋白B2。本发明专利技术组合物或试剂盒能够有效地获得肝癌预后、优选在各个分期有效地获得肝癌预后。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请是分案申请，其原申请的国际申请号为PCT/KR2010/006357，中国国家申请 号为201080069658. 8,申请日为2010年9月16日，专利技术名称为"预测肝癌预后的组合物或 试剂盒以及预测肝癌预后的方法"。
本专利技术涉及一种用于预测肝癌预后的生物标志物。更具体而言，本专利技术涉及一种 预测肝癌预后的组合物或试剂盒及预测肝癌预后的方法。
技术介绍
肝癌已知是世界上最致命的癌症之一。特别而言，据报道，在亚洲和撒哈拉以南的 非洲每年有至少约50万人死于肝癌。肝癌大体上可以分为源于肝细胞本身的肝细胞癌和 从其他组织传播到肝脏的转移性肝癌。至少约90%的肝癌是肝细胞癌，通常将术语"肝癌" 理解为肝细胞癌。 肝癌预后是指对肝癌患者的多种状况的预估，例如从肝癌完全恢复的可能性、治 疗后复发的可能性、诊断患有肝癌后患者存活的可能性等。其视不同条件（例如疾病的严 重程度、诊断点、治疗进程等）而有所不同。肝癌仅在根据其预后来正确地使用各种治疗方 法时能够得到高效地治疗。例如，对于被评估为预后良好的患者，有必要避免使用可能为患 者带来严重副作用的危险治疗方法（例如攻击性的化学治疗或手术、放射治疗）而选择相 对温和、保守和安全的治疗方法。另一方面，对于被评估为预后不佳的患者，为了延长生存 期或提高生存率，应当积极地进行化学治疗或手术、诸如放射治疗等治疗方法。 根据迄今为止已进行的研究可知，对于已发生进展的肝癌，其预后非常差，并且显 示出自诊断起6个月内死亡、平均存活期仅为4个月的高致死率。但是，尺寸小于3cm的 肝癌却具有良好的预后，已知其在不进行任何特殊治疗时及在术后的1年内的生存率为 90%，5年内的生存率为约40%~50%。然而，用现有技术来精确地预估肝癌预后是非常困 难的。为了准确地预估预后，必须有一种将患者分类为各个风险组的分析方法。然而，迄今 为止，预后仅仅是根据诊断时的临床病理学肝癌分期以及初步的外科手术治疗来确定，并 不存在准确地预估肝癌预后的手段。 常规的分析方法包括BCLC(巴塞罗那临床肝癌）分期系统。该系统是通过在 对患者进行外科手术前确定患者的肝癌分期来将肝癌患者分类从而确定治疗方法（肝 脏切除、肝脏移植或射频消蚀等，视疾病分期而定）的系统（LlovertJM,BruC,Bruix J.Prognosisofhepatocellularcarcinoma:theBCLCstagingclassification.Semin LiverDis. 1999 ； 19 (3):329-338)〇 然而，可惜的是，仅凭肝癌分期不能精确地确定每个肝癌患者的预后。因此，有必 要开发一种使用基因标志物来对肝癌患者的预后进行精确预测的技术。即，基于每位个体 患者的分期和预后结果来选择被预期为对特定治疗方法（例如，肝脏切除术）响应良好的 患者，并向这些患者提供所述治疗，从而能够改进肝癌患者的整体治疗结果，并能够预期产 生如节省医疗成本等社会经济效应。同时，对于UVRAG、NAMPT、STAT3、CIAP2、BHLHE41、MMP2、SESN2、HMGBl、SIRTl、 RPS19BP1、LAMP2、AGER、SESN3、ID2、TCF3、HMGB2、TP63、RAGE、KIAA1967、SATBl、RAPTOR、 SESNl、CCNG2、CDHl、FASLG、CASP3、BECNl、CDH2、TWISTl、MMP9、VEGF、ATG12、DIABLO、E2F1、 LAMPI、LC3、ATG7、TKT、AIFMl、BNIP3、ATG3、DRAM、ATG5、NNMT、PRKAAl、CASP8、ULKl、BCL2L1、 FAS、CSE1L、FRAP1、AKT1、BAX、BCL2、PTEN、CBS、XIAP等蛋白，它们在肝癌组织中的表达水 平或表达模式如何随肝癌的分期而变化，以及如何能够将它们用于根据分期来预测肝癌预 后，都是已知的。虽然在一些情况下已使用上述蛋白或一些编码上述蛋白的基因来作为肝 癌预后的标志物，但是尚无使用它们来作为根据分期来进行肝癌预后的标志物的情况。 在进行了有关预测肝癌预后的研究后，本专利技术人发现了表达水平和表达模式（根 据肝癌的分期）发生显著变化的基因，并完成了本专利技术。
技术实现思路
技术主题 本专利技术所要解决的一个技术主题是提供一种用于预测肝癌预后的生物标志物，所 述生物标志物能够（根据癌症的分期）对预后进行预测。 本专利技术所要解决的另一技术主题是提供一种用于预测肝癌预后的组合物或试剂 盒，所述组合物或试剂盒能够（根据癌症的分期）对预后进行预测。 本专利技术所要解决的又一个技术主题是提供一种用于预测肝癌预后的方法，所述方 法可以用来（根据癌症的分期）对预后进行预测。 实现主题的方法 本专利技术提供一种用于预测肝癌预后的生物标志物，优选是用于根据分期来预测肝 癌预后的生物标志物，所述生物标志物是选自下表1所列的基因和这些基因所编码的蛋白 中的至少一种。 在上表中，NCBIGI(Geninfo标识符）是指由美国国家生物技术信息中心（NCBI) 提供的序列识别号，其由登录号和版本号组成。 在本专利技术中，"肝癌"包括源于肝细胞本身的肝细胞癌和从其他组织传播到肝脏的 转移性肝癌。优选的是，"肝癌"指肝细胞癌。 在本专利技术中，"用于预测肝癌预后的标志物"是指基因标志物，其作为在肝癌出现 后预测肝癌预后的标准。该标志物具有显著低的P值，其中所述P值根据所述标志物在具 有不同预后的患者的肝癌细胞和/或组织中的表达差异计算得到。优选的是，所述标志物 的P值小于〇. 05。 此外，本专利技术提供用于预测肝癌预后的组合物或试剂盒，所述组合物或试剂盒包 含：对选自表1所示的组的一种或至少两种基因中的每一种分别具有特异性的核酸，或对 所述基因编码的蛋白有特异性的抗体；且所述组合物或试剂盒用于根据选自下述各组的一 个或多个组中的分期来预测肝癌预后：Al组{:门静脉侵袭阴性患者组，患者处于BCLC(巴 塞罗那临床肝癌）分期系统的〇期或A期，具有1个尺寸为5cm以下的肿瘤或3个以下的 尺寸为3cm以下的肿瘤}，A2组{:门静脉侵袭阴性患者组，患者具有尺寸大于5cm的肿瘤}， B组{:门静脉侵袭阴性患者组，患者处于BCLC分期系统的中期，具有多个尺寸大于3cm的 肿瘤或数量大于3的多个肿瘤}，或C组{:门静脉侵袭阳性患者组，不论肿瘤尺寸和数量如 何}。 所述至少两种基因可以是至少三种、四种、五种、六种、七种或八种以上基因。 优选的是，由基因组成的所述组可以是下表2所示的基因组成的组。 更优选的是，由基因组成的所述组还可以包含下表3所示的基因。 在上表2所示的基因中，⑶H1、ID2、MMP9、TCF3可以从表2中排除，并且可以进一 步包含在表3所示的基因的组中。 BCLC分类（S卩，图1中所用的分类）是通过在对肝癌患者进行外科手术前确 定肝癌的分期来将肝癌患者分类从而确定治疗方法（肝脏切除、肝脏移植或射频消蚀 等，视分期而定）的系统（LlovertJM,BruC,BruixJ.Prognosisofhepatocellular carcinoma:theBCLCstagingclassificati本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预测肝癌预后的组合物，所述组合物包含：用于特异性检测肝癌预后标志物的表达水平和/或表达模式的核酸，所述肝癌预后标志物包括由SEQ ID NO.16表示的HMGB2，即高迁移率族蛋白B2。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：朴真永，洪锡珠，金种旻，
申请(专利权)人：CBS生物科学有限公司，朴真永，
类型：发明
国别省市：韩国;KR