一种制备罗氟司特片剂的新工艺制造技术

本发明专利技术提供了一种制备罗氟司特片剂的新工艺，该工艺是将罗氟司特和部分羟丙甲纤维素E5水溶液以溶剂分散法混合作为含药粘合剂，再与其他赋形剂湿法制粒，该工艺能够有效解决罗氟司特片因规格小而产生的含量均匀度问题，重现性好，且易于产业化。

A new process for preparation of roflurox tablets

The present invention provides a new technology for preparation of roflumilast tablets, this is the process of the roflumilast and HPMC E5 aqueous solution by solvent dispersing method as mixed with other excipients and drug containing adhesive, wet granulation, the process can effectively solve the content of roflumilast tablets due to small size and the uniformity, good reproducibility, and easy industrialization.

【技术实现步骤摘要】
一种制备罗氟司特片剂的新工艺
本专利技术属于医药
，具体涉及一种制备罗氟司特片剂的新工艺。
技术介绍
罗氟司特（Roflumilast）是一种口服选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，属苯甲酰胺类化合物，也是目前唯一批准上市可口服治疗呼吸道疾病的磷酸酯酶IV(PDE-4)抑制剂。通过选择性抑制PDE4，阻断炎症反应信号传递，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。已被证明能够以一种新型作用模式抑制COPD相关性炎症。1993年由德国安达(Altana)公司首次研发成功罗氟司特，目前已是瑞士奈科明制药公司(NycomedPharmaGmbH)旗下的产品。2009年，瑞士奈科明公司完成了罗氟司特的Ⅲ期临床试验，并在欧洲递交了上市申请，欧盟于2010年7月6日批准罗氟司特(roflumilast，Daxas)上市。后来，奈科明公司与ForestLab签订合作协议，ForestLab出资6亿美元，获得了在美国销售Daxas的权益，并负责罗氟司特在美国FDA审报的申请与推广销售。而奈科明公司将保留药物在欧洲和全球其他地区的销售权。PDE4抑制剂类活性成分在水和含水系统中的溶解度较低。根据WO95/01338中的描述，在21℃时PDE4抑制剂N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(INN：罗氟司特)在水中的溶解度仅为0.53mg/L。对于在水中微溶的药物，生物利用度受到药物溶解度和溶出速度的限制，药物从制剂中较快的释放和溶解意味着其较快的吸收。罗氟司特片是小规格制剂，原料药比例仅为0.2%，研究过程中发现，存在混合不均匀，导致混合均匀度和含量均匀度不合格的问题。而在大生产过程中，普通的等量递加法难以实现。因此，寻找一种在生产中能够解决罗氟司特片混合均匀度和含量均匀度的新方法是制备罗氟司特片剂工艺的关键。
技术实现思路
本专利技术的目的是要提供一种制备罗氟司特片剂的新工艺。该工艺稳定、重现性好，生产的片剂能够快速溶出，具有较好的含量均匀度和生物利用度。本专利技术涉及用于微溶的罗氟司特口服给药的片剂的制备工艺，其包含微溶的罗氟司特作为活性成分和作为粘合剂的羟丙甲纤维素E5，以及一种或多种其它合适的药物赋形剂。本专利技术的具体技术方案如下：一种制备罗氟司特片剂的新工艺，该片按单位处方数量计，包含罗氟司特0.5mg；乳糖199mg；淀粉57.9mg；羟丙甲纤维素E54mg；硬脂酸镁2.6mg。本专利技术公布的罗氟司特片的制备工艺包括以下步骤：①将罗氟司特用气流粉碎机气流微粉碎，备用；②分别将乳糖、淀粉、羟丙甲纤维素E5、硬脂酸镁过80目筛，备用；③含药粘合剂：配制羟丙甲纤维素E5水溶液，加入原料药均质1min后持续搅拌（搅拌时间＞10分钟）备用；④制粒：将淀粉、羟丙甲纤维素E5（粉末）、乳糖置湿法制粒机中混合5分钟，加入含药粘合剂制软材（补纯化水适量冲洗含药粘合剂的容器，冲洗液一并加入），过筛制粒；⑤将湿颗粒于干燥箱中干燥；⑥将干颗粒过筛整粒，加入硬脂酸镁总混均匀；⑦压片：按理论片重压片；⑧包衣液配制：取纯化水，搅拌下加入包衣粉，搅拌均匀，加入黄氧化铁，持续搅拌约2小时，备用；⑨包衣：取素片，除去附着粉末，置于包衣锅中，然后喷液包衣至片剂增重约2%-4%。本专利技术的优势如下：1）本专利技术将罗氟司特和部分羟丙甲纤维素E5水溶液以溶剂分散法混合，可以有效解决罗氟司特因规格小而产生的含量均匀度问题，生产的片剂含量均匀度符合要求，能够在各个溶出介质中与原研相似；2）本专利技术所提供的制备工艺操作简单，重现性好，易于产业化。具体实施方式以下实施例仅用于揭示本专利技术，而不限制本专利技术。除非另外说明，本专利技术实施例中的实验条件均为本领域常规的实验条件。实施例1处方：罗氟司特20g淀粉2316g乳糖7960g羟丙甲纤维素E5粉末50g羟丙甲纤维素E5溶液110g硬脂酸镁104g制成40000片制备工艺：①将罗氟司特用气流粉碎机粉碎（粒度：D50≤5um、D90≤10um），备用；分别将乳糖、淀粉、羟丙甲纤维素E5、硬脂酸镁过80目筛，备用；②含药粘合剂：配制5.5%羟丙甲纤维素E5水溶液，加入原料药均质1分钟后，持续搅拌（搅拌时间＞10分钟）备用；③制粒：将淀粉、乳糖、羟丙甲纤维素E5（粉末）置湿法制粒机中，设置搅拌200rpm、剪切300rpm，混合5分钟，相同转速下加入含药粘合剂制软材（补纯化水适量冲洗含药粘合剂容器，冲洗液一并加入），调整搅拌300rpm、剪切2000rpm，高速搅拌剪切制粒1分钟，湿颗粒用摇摆颗粒机过20目筛整粒；④将湿颗粒置流化床中，60℃干燥至颗粒水分为2%-4%；⑤将干颗粒用摇摆颗粒机过20目筛整粒，置于三维运动混合机中，加入硬脂酸镁总混5分钟，得制剂中间体，从物料不同部位取样9份，检测含量均匀度；⑥压片：用Ф8mm圆形浅凹冲模按应压片重压片；⑦包衣液配制：取纯化水，搅拌下加入包衣粉，搅拌均匀，加入黄氧化铁，持续搅拌约2小时，备用；⑧包衣：取素片，除去附着粉末，置于包衣锅中，控制片床温度约45℃，预热10分钟，然后喷液包衣至片剂增重约2%-4%，停止喷液，继续干燥10分钟即可；⑨分装：用铝塑泡罩包装机进行内包装，产品进行全检；⑩外包装。检测结果含量均匀度A+2.2S=6.27溶出试验表1为实施例与上市品在pH6.8-0.5%SDS溶出介质中的溶出曲线时间5min10min15min20min30min45min60minf2奈科明39.971.584.188.090.190.390.0对照自制品38.274.587.694.193.595.295.476本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备制备罗氟司特片剂的新工艺，其特征在于，本专利技术将气流粉碎后的罗氟司特和部分羟丙甲纤维素E5水溶液以溶剂分散法混合，然后按照下述制备工艺制备罗氟司特片：（1）将淀粉、羟丙甲纤维素E5（粉末）、乳糖置湿法制粒机中混合均匀，加入含药粘合剂制软材（补纯化水适量冲洗含药粘合剂的容器，冲洗液一并加入），过筛制粒；（2）将湿颗粒干燥，过筛整粒，加入硬脂酸镁总混均匀；（3）压片；（4）包衣。

【技术特征摘要】
1.一种制备制备罗氟司特片剂的新工艺，其特征在于，本发明将气流粉碎后的罗氟司特和部分羟丙甲纤维素E5水溶液以溶剂分散法混合，然后按照下述制备工艺制备罗氟司特片：（1）将淀粉、羟丙甲纤维素E5（粉末）、乳糖置湿法制粒机中混合均匀，加入含药粘合剂制软材（补纯化水适量冲洗含药粘合剂的容器，冲洗液一并加入），过筛制粒；（2）将湿颗粒干燥，过筛整粒，加入硬脂酸镁总混均匀；（3）压片；（4）包衣。2.根据权利要求1所述的气流粉碎后的罗氟司特，其特征在于，罗氟司特粒径在D50≤10um，D90≤30um范围内；进一步优选为粒径在D50≤5um，D90≤10um范围内。3.根据权利要求1所述的溶剂分散...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘哲，
申请(专利权)人：北京济美堂医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11