一种2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物，制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及一种2‑氨基‑3‑取代巯基丙酸酯衍生物，制备方法及其应用，本发明专利技术的2‑氨基‑3‑取代巯基丙酸酯衍生物具有式(A)的结构，本发明专利技术还包括该类2‑氨基‑3‑取代巯基丙酸酯衍生物作为治疗和/或预防神经退行性疾病，特别是老年痴呆疾病药物中的应用。

A 2- amino -3- substituted mercapto propionate derivative, preparation method and its application

The invention relates to a 2 amino 3 substituted mercapto propionic acid ester derivatives, preparation method and application thereof, the invention of the 2 amino 3 substituted mercapto propionic acid ester derivatives having formula (A) structure, the invention also includes the 2 amino 3 substituted mercapto propionic acid ester derivatives as the treatment and / or prevention of neurodegenerative diseases, especially Alzheimer's disease in the application of drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物，制备方法及其应用
本专利技术涉及有机化学和药物化学领域。具体而言，本专利技术涉及2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物、其制备方法，以及在制备治疗和/或预防神经退行性疾病，特别是老年痴呆疾病药物中的应用。
技术介绍
中枢神经系统退行性疾病，是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神经系统疾病。该类疾病主要包括老年痴呆、帕金森病(Parkinson’sdesease，PD)、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症及脊髓肌萎缩症等。老年痴呆，是一种中枢神经系统的进行性变性疾病，以进行性记忆衰退、学习能力和生活能力丧失、社会功能退缩和精神行为异常等为主要临床表现。老年痴呆严重摧残中老年人群的身体健康，而老年痴呆患者又无情地折磨亲人和照料者，给家庭社会带来了巨大的精神与经济负担。但是，迄今对老年痴呆还无一种有效的预防和治疗措施，主要缘于老年痴呆的病因和发病机制复杂。大部分患者的发病原因仍然不清，仅1％-5％的患者可找到基因差异，从1907年发现老年痴呆至今，有几个不同的假说试着解释老年痴呆的病因：胆碱性假说，类淀粉蛋白质假说，微管相关蛋白质假说等等，但目前仍无任何一种假说得到广泛认可。且国内外学者根据胆碱能神经元异常和淀粉样蛋白代谢异常(Aβ级联反应)等主要学说开发的药物和开展的治疗均未能遏制老年痴呆的发生和发展，说明老年痴呆是一个极为复杂的疾病实体。近十年来，有研究者发现，老年痴呆患者脑内除内源性一氧化氮(NO)代谢异常外，内源性硫化氢(H2S)的含量也显著降低，且与痴呆的严重程度呈正比。由此，兴起了对内源性H2S生理功能和致病机制、H2S与神经系统变性疾病特别是与老年痴呆的相关性研究。内源性硫化氢(H2S)是继NO和CO之后发现的又一种新型气体信号分子。近20余年的研究已揭示，H2S在中枢神经系统中具有重要的生理功能，如保护神经细胞及组织免受β淀粉样蛋白(Aβ)、脂多糖、同型半胱氨酸、MPP+等引起的炎症、细胞凋亡和氧化应激损伤等，H2S起着重要的神经调质和神经保护作用。离体和在体实验显示，H2S水平降低导致多种代谢通路功能紊乱和细胞损害等组织病理学改变，补充外源性H2S后其病理学改变及临床表现均获得明显改善，说明H2S可能参与了神经变性疾病的发病过程。临床试验中发现，在老年痴呆和一些神经系统变性疾病患者体内H2S的水平明显下降，且其水平的改变与疾病的严重程度相关。临床和实验证实老年痴呆患者脑内H2S浓度降低，离体和在体实验发现降低H2S含量会引起模型动物氧化应激损伤、Aβ级联反应和神经元凋亡等，补充外源性H2S供体能使促发老年痴呆的相关神经递质和神经病理变化显著改善。炔丙基半胱氨酸(SPRC)，分子式为C6H9O2NS，结构式如式(I)所示，为一种H2S供体。其在免疫相关炎症、心血管系统炎症、消化系统肿瘤、中枢神经系统疾病、心肌损伤等各方面均有应用。此外天麻素是传统中药天麻的主要成分，对中枢神经系统，心血管系统疾病都有积极的治疗作用，是治疗中风的常用药，在日本还被用来改善学习记忆功能和治疗老年痴呆。因此，我们将天麻素体内代谢产物对羟基苯甲醇(如式(IIIc)所示)与H2S供体SPRC结合，并在此基础上，开发出一系列新化合物，有望提高治疗效果。
技术实现思路
：本专利技术的目的是提供一种新型的2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物或其可药用酸加成盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物。具体而言，本专利技术所述的2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物具有如下式(A)的结构：其中R1选自取代或未取代的烷基、烷氧基、芳烷基、烷氧芳基、硝酸烷基酯、芳烷醇基，其中R2选自取代或未被取代的杂环基，烷基酯，烷羰基，烷羟基。优选的，R1选自取代或未取代的C1-C10直链或支链烷基、C1-C10烷氧基、C7-C20芳烷基、C7-C20烷氧芳基、C1-C10硝酸烷基酯、C7-C20芳烷醇基，其中R2选自取代或未取代的4-7元杂环基，C1-C10烷基酯、C1-C10烷羰基、C1-C10烷羟基。更优选的，R1进一步选自C7-C10芳烷基，C1-C6硝酸烷基酯，其中，R2选自硫代4-7元杂环酮，2-氨基-3-取代巯基丙酸酯基，C1-C6烷羰基、C1-C6烷羟基。本专利技术所述的2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物，具体包括如下化合物：本专利技术所述2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物的可药用酸加成盐，其中，所述盐可以是2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物与硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、草酸或琥珀酸形成的盐。本专利技术的另一个目的在于提供以所述2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物或其可药用酸加成盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物或药物组合物的制备方法。本专利技术所述2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物的制备方法包括如下反应步骤：其中ROH选自如下化合物：本专利技术的又一个目的在于提供以所述2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物或其可药用酸加成盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物为活性成分的药物组合物。所述药物组合物根据需要还可含有药学上可接受的载体。所述药学上可接受的惰性载体可为固态或液态。可制备粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊剂、栓剂、和胶膏形式的固体或半固体药物制剂，在此情况下通常使用固态载体。可使用的固体载体优选为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。在粉状制剂中，在载体中含有5％-70％的微粒化活性成分。适宜的固体载体的具体实例包括碳酸镁、硬脂酸镁，滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄嗜胶，甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低沸点蜡、可可脂等、由于它们易于给药、片剂、粉剂、胶囊剂代表最有利吸收的口服固体制剂。液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液。例如非肠胃道给药的可注射制剂可为水或水与丙二醇溶液形式，调节其等渗度，pH等适于活体的生理条件。液体制剂还可制成聚乙二醇水溶液中形式。可通过将活性成分溶溶解在水中，再加入适当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂，来制备口服水溶液。可将微粒化的活性成分分散在粘性物质如天然或合成胶、甲基纤维素、酸甲基纤维素钠和其它已知悬浮剂中制备使用于口服的水悬浮液。为了易于给药及剂量均一，将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装形式，如片剂、胶囊或装在小管或小瓶中的粉剂，或装在管或瓶中的软膏、凝胶或霜剂。虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化，但一般根据所选择活性成分的效力，调节在1-1000mg范围内。本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量。一般，开始治疗的量低于活性成分的最佳剂量，然后逐渐增加给药剂量，直到达到最佳治疗效果。为方便起见，总的日剂量可分为几部分，分数次给药。本专利技术的再一个目的在于提供以所述2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物或其可药用酸加成盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物，或含有2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物或其可药用酸加成盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物的药物组合物在制备治疗和/或预防神经退行性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式(A)结构的2‑氨基‑3‑取代巯基丙酸酯衍生物，

【技术特征摘要】
1.一种具有式(A)结构的2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物，其中，R1选自取代或未取代的烷基、烷氧基、芳烷基、烷氧芳基、硝酸烷基酯、芳烷醇基；其中，R2选自取代或未被取代的杂环基，烷基酯，烷羰基，烷羟基。2.如权利要求1所述的2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物，其中，R1选自取代或未取代的C1-C10直链或支链烷基、C1-C10烷氧基、C7-C20芳烷基、C7-C20烷氧芳基、C1-C10硝酸烷基酯、C7-C20芳烷醇基；其中，R2选自取代或未取代的4-7元杂环基，C1-C10烷基酯、C1-C10烷羰基、C1-C10烷羟基。3.如权利要求2所述的2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物，其中，R1进一步选自C7-C10芳烷基，C1-C6硝酸烷基酯；其中，R2选自硫代4-7元杂环酮，2-氨基-3-取代巯基丙酸酯基，C1-C6烷羰基、C1-C6烷羟基。4.如权利要求3所述的2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物，选自如下化合物：5.权利要求1所述2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟俊，王国成，
申请(专利权)人：江苏天士力帝益药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32