一种硫辛酸苯酚酯衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种硫辛酸苯酚酯衍生物及其制备方法和应用。硫辛酸苯酚酯衍生物具有式(I)的结构通式：

Lipoic acid phenol ester derivative, preparation method and application thereof

The invention provides a lipoic acid phenol ester derivative, a preparation method and an application thereof. A phenolic acid ester derivative having the general formula of formula (I):

【技术实现步骤摘要】
一种硫辛酸苯酚酯衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物制剂
，更具体地，涉及一种硫辛酸苯酚酯衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
ɑ-硫辛酸具有很多独特的生理活性，在许多疾病的治疗中发挥作用，如肿瘤、糖尿病、中风、心血管疾病、肝病等，而颇受研究者关注，而ɑ-硫辛酸衍生物往往能够增强硫辛酸作为药物的高效低毒性，因而几年来成为研究热点。如美国专利US20100234452A1公开了一种硫辛酸衍生物，具体公开了硫辛酸水杨酸酯对癌细胞具有一定的抑制作用；又如中国专利CN101787013A公开了一种硫辛酰胺类衍生物及其制备方法，并披露了该类化合物具有急性毒性低和较好的抗肿瘤活性的作用，可应用于制备预防或治疗肿瘤疾病的药物；又如中国专利CN101765370A公开了一种用于治疗和预防表征为对硫辛酸衍生物敏感的疾病细胞的疾病的硫辛酸衍生物和含有硫辛酸衍生物的药物制剂；又如中国专利CN103360437A公开了一种硫辛酸糖类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用，通过化学合成手段将糖类化合物引入到硫辛酸分子中获得结构新颖的硫辛酸糖类化合物，通过体外抗肿瘤活性研究发现，硫辛酸糖类衍生物对肿瘤细胞A549、SW872-S和NCI-H460具有明显的抑制作用，该硫辛酸糖类衍生物可制备成为高效低毒的抗肿瘤药物。但是，现有的文献中尚无报道过氨甲酰基取代的硫辛酸苯酚酯衍生物化合物及其制备方法，也没有报道其在抗肿瘤活性方面的报道，使氨甲酰基取代的硫辛酸苯酚酯衍生物化合物在抗肿瘤活性方面研究的存在空白。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是提供一种硫辛酸苯酚酯衍生物，该衍生物具有式(I)的结构通式：其中，X为卤素，R为取代的苯基。本专利技术通过对ɑ-硫辛酸结构的改进得到一种新型氨甲酰基取代的硫辛酸苯酚酯衍生物，具有结构新颖的特点，通过分析研究发现其具有较高的生物活性，对肿瘤细胞的增殖和迁移均具有较好的抑制作用。在本专利技术的实施方式中，取代的苯基中取代基可以包括供电子基，如甲氧基等，优选包括吸电子基。在本专利技术的一个优选实施方式中，取代基中包括吸电子基。当取代的苯基的取代基中包括吸电子基时，所得到的化合物不仅仅具有较高的生物活性，对肿瘤细胞的增殖和迁移均具有较好的抑制作用，与顺铂对肿瘤细胞的抑制作用相比，本专利技术实施方式中新型氨甲酰基取代的硫辛酸苯酚酯衍生物对肿瘤的抑制作用远强于顺铂对肿瘤细胞的抑制作用强度，在治疗肿瘤疾病方面作出重大贡献。在本专利技术优选实施方式中，当取代基为多个时，多个取代基中也可以包括一个或几个供电子基，只要确保将多个取代基看作一个整体时，该取代基整体相对于苯环来说是吸电子基即可。本专利技术实施方式中，卤素优选为氟、氯或溴。在本专利技术的一个优选实施方式中，为了提高衍生物的活性，取代苯基可以为其中，R1选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种；R2选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种；R3选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种；R4选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种；R5选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种；R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个取代基选自卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种。在本专利技术的一个优选实施方式中，R1、R2、R3、R4和R5可以相同或也可以不同。当本专利技术的一个优选实施方式中，为了提高衍生物的活性，在式(I)中，X为氯或溴，R1、R2、R3、R4和R5中卤素选自氯或溴。在本专利技术的一个优选实施方式中，在式(I)中，X为氟、氯或溴，R1、R2、R3、R4和R5中卤素选自氟、氯或溴。在式(1)中，R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个取代基为卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种，优选至少有一个取代基为C1-5氟代烷基，更优选地是，当只有一个取代基时，该取代基处于苯基的4位。在R1、R2、R3、R4和R5中优选至少有两个取代基为卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种，优选至少有两个取代基为卤素、C1-5氟代烷基、硝基中的一种，两个取代基处于邻、间、对位。在本专利技术一个优选实施方式中，为了提高衍生物的活性，R1选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种；R2选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种；R3选自卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种；R4选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种；选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种。优选地，R2和R5为氢。根据本专利技术的另一个方面，提供了上述硫辛酸苯酚酯衍生物的制备方法，该制备方法的反应历程为：制备方法包括：在有机溶剂和缩合剂存在的条件下，将式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物缩合得到具有式(I)的硫辛酸苯酚酯衍生物。其中，式(III)中X选自卤素；R选自取代苯基。其中，式(I)化合物中所述的X、R与式(III)化合物中X、R相对应。在本专利技术一个优选实施方式中，有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、三氯甲烷中的一种或几种，优选为二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷中的一种或几种。这些溶剂能够有效的使反应的原料与产物溶解。使有利于反应的进行，同时加入上述有机溶剂还能够使反应条件温和，减少副产物，提高产品质量。在本专利技术一个优选实施方式中，缩合剂选自N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、吡啶中的一种或几种，优选为N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)中的一种或几种。这些缩合剂能够有效的使反应的进行，同时加入上述缩合剂还能够使反应条件温和，减少副产物，提高产品质量。在本专利技术一个优选实施方式的氨甲酰基取代的硫辛酸苯酚酯衍生物式(I)化合物的制备方法中，式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物的摩尔比为1.0～5.0:1。在该摩尔比范围内，能够更有效的减少原料的浪费，降低生产成本，能够使反应更有效的进行，提高反应效率和收率，能够提高产品质量。作为优选，式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物的摩尔比为1.0～3.0:1。在本专利技术一个优选实施方式的氨甲酰基取代的硫辛酸苯酚酯衍生物式(I)化合物的制备方法中，缩合反应温度为-10℃～70℃，缩合反应时间为0.5～24小时。在上述的缩合反应的条件下，能够提高反本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硫辛酸苯酚酯衍生物，具有式(I)的结构通式：

【技术特征摘要】
1.一种硫辛酸苯酚酯衍生物，具有式(I)的结构通式：其中，X为卤素，R为取代的苯基。2.根据权利要求1所述的硫辛酸苯酚酯衍生物，其特征在于，R中的取代基中包括吸电子基。3.根据权利要求2所述的硫辛酸苯酚酯衍生物，其特征在于，所述取代苯基为其中，R1选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种；R2选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种；R3选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种；R4选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种；R5选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种；所述R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个取代基为卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种。4.根据权利要求3所述的硫辛酸苯酚酯衍生物，其特征在于，所述X为氟、氯或溴，所述R1、R2、R3、R4和R5中卤素选自氟、氯或溴。5.根据权利要求3或4所述的硫辛酸苯酚酯衍生物，其特征在于，所述R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个取代基为C1-5氟代烷基；和/或，所述R1、R2、R3、R4和R5中优选至少有两个取代基为卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种，优选至少有两个取代基为卤素、C1-5氟代烷基、硝基中的一种。6.根据权利要求3或4所述的硫辛酸苯酚酯衍生物，其特征在于，所述R1选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种；所述R2选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种；所述R3选自卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种；所述R4选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种；所述R5选自氢、卤素、C1-5氟代烷基、氰基、硝基中的一种。7.权利要求1-6中任一项所述硫辛酸苯酚酯衍生物的制备方法，所述制备方法的反应历程为：所述制备方法包括：在有机溶剂和缩合剂存在的条件下，将式(II)所示的化合物与式...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅榕赓，廖端芳，孟蕾，杨辰枝子，
申请(专利权)人：湖南中医药大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43