The invention relates to a chemical preparation method for lipoic acid oxidation impurities, belonging to the technical field of medical synthesis. Lipoic acid oxidation of the impurities in the structure are as follows: the preparation method of lipoic acid oxidation impurities the compound comprises the following steps: firstly, lipoic acid in organic solvents and alcohols in the condensation agent into an ester; then alcohol ester compounds lipoic acid dissolved in organic solvent, oxidation products the four generation of lipoic acid ester under the action of oxidants, were purified by column chromatography according to the difference of the Rf value of compounds, four intermediate compounds; finally four intermediate compounds were hydrolyzed in alkaline aqueous solution four lipoic acid oxidation compounds I, II, III impurities, IV. The synthesis and preparation method of the lipoic acid oxidation impurity compound obtained by the invention can obtain a single oxide impurity, and is simple and easy to implement.
【技术实现步骤摘要】
一种硫辛酸氧化杂质的制备方法
本专利技术涉及一种硫辛酸氧化杂质的制备方法,属于医药合成
技术介绍
硫辛酸(alphalipoicacid)是一种类似维他命的线粒体辅酶,能消除加速老化与致病的自由基。硫辛酸兼具脂溶性与水溶性的特性,可以被各组织脏器吸收,提供人体全面效能,是所有抗氧化剂中“功能最多且活性最强”的一种抗氧化剂。国外研究证明硫辛酸可明显改善糖尿病周围神经病变而引起的临床症状,在德国被推荐用于辅助治疗糖尿病周围神经病变已超过30年。另外,硫辛酸能平衡血糖,促进葡萄糖的吸收,改善糖尿病患者的血糖控制,使患者减少使用胰岛素或降糖药物。硫辛酸作为一种抗氧化剂,其原料药及制剂产品在存放过程中可能会被空气中的氧气氧化,产生氧化杂质。为保证临床用药安全,需要对硫辛酸中的氧化杂质进行质量控制。因此,必须首先对氧化杂质进行合成分离。经检索国内外专利,仅有一篇关于硫辛酸氧化杂质合成的国内专利(申请公布号:CN105254612A)。在这篇专利中,提出了关于两个硫原子位点上的氧化产物合成方法,但未考虑硫原子本身的手性,且仅获得的产物为混合物。经检索国内外文献,有三篇关于硫辛酸氧化杂质合成的文章。《Studiesontheoxidationproductsoflipoicacid》(JournalofVitaminology,1967,13(2):115-121)、《Oxidationof.alpha.-lipoicacid》(JournalofOrganicChemistry,1975,40(1):58-62)、《PreparationandSeparati ...
【技术保护点】
一种硫辛酸氧化杂质的制备方法,其特征在于包括以下步骤:(1)首先用硫辛酸(1)在有机溶剂中与醇类在缩合剂、催化剂的作用下成酯(2);(2)然后将硫辛酸的醇酯化合物(2)溶于有机溶剂中,在氧化剂的作用下生成硫辛酸醇酯的氧化产物,即化合物3a、3b、3c、3d,根据化合物3a、3b、3c、3d的Rf值的差异进行柱层析纯化,得到化合物3a、3b、3c、3d;(3)最后将化合物3a、3b、3c、3d分别在碱性水溶液中水解得到四个硫辛酸氧化杂质化合物I、II、III、IV;其化学方程式如下:
【技术特征摘要】
1.一种硫辛酸氧化杂质的制备方法,其特征在于包括以下步骤:(1)首先用硫辛酸(1)在有机溶剂中与醇类在缩合剂、催化剂的作用下成酯(2);(2)然后将硫辛酸的醇酯化合物(2)溶于有机溶剂中,在氧化剂的作用下生成硫辛酸醇酯的氧化产物,即化合物3a、3b、3c、3d,根据化合物3a、3b、3c、3d的Rf值的差异进行柱层析纯化,得到化合物3a、3b、3c、3d;(3)最后将化合物3a、3b、3c、3d分别在碱性水溶液中水解得到四个硫辛酸氧化杂质化合物I、II、III、IV;其化学方程式如下:。2.根据权利要求1所述的硫辛酸氧化杂质的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所用有机溶剂为非质子极性溶剂,其用量与化合物1的体积质量比为5~30:1。3.根据权利要求1或2所述的硫辛酸氧化杂质的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所用的有机溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、丙酮或二氯甲烷中的一种,其用量与化合物1的体积质量比为10~20:1。4.根据权利要求1所述的硫辛酸氧化杂质的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所用缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、N,N'-二(2,6-二异丙基苯基)碳二亚胺、N,N'-二叔丁基碳二亚胺、1-(3-二...
【专利技术属性】
技术研发人员:李宗涛,张涛,刘文坤,郑亮,张莉,翟民,康乐,杨学谦,任继波,
申请(专利权)人:山东齐都药业有限公司,
类型:发明
国别省市:山东,37
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