硫辛酸衍生物制造技术

硫辛酸衍生物和含有硫辛酸衍生物的药物制剂有用于治疗和预防表征为对硫辛酸衍生物敏感的疾病细胞的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及硫辛酸衍生物或其盐，其通过改变与瓦博格效应(Warburgeffect)有 关的癌症细胞代谢和信号转导途径选择性地杀死肿瘤细胞，还涉及用此类硫辛酸衍生物治 疗对象(subject)的方法。 相关
技术介绍
所有哺乳动物细胞都需要能量来生存和生长。细胞经由通过氧化代谢而代谢食物 分子来获得该能量。绝大多数正常细胞利用单一代谢途径对其食物进行代谢。该代谢途径 的第一步是在称为糖酵解的过程中将葡萄糖分子部分地降解为丙酮酸(其产生两个ATP单 位)。即使在低氧条件下也可以发生糖酵解。通过称为三羧酸(TCA)循环的过程在线粒体 中将丙酮酸进一步降解，以产生36个ATP单位/葡萄糖分子、水和二氧化碳。TCA循环需 要氧。在氧水平降低时期，正常细胞通过各种机制进行适应并随着氧水平恢复而返回到正 常的代谢。糖酵解和TCA循环之间的关键连接是称为丙酮酸脱氢酶(以下称为"PDH")的 酶。PDH是较大的多亚基复合物(下文称为"PDC")的一部分。PDH(与PDC复合物的其它 的酶缀合)产生乙酰辅酶A，其将糖酵解产生的丙酮酸有效引入TCA循环。 大多数癌症表现出能量代谢的明显扰动。基本变化之一是采用瓦博格效应，其中 糖酵解成为ATP的主要来源。TCA中ATP生成减少导致ATP不足。换言之，癌症细胞即使在 其并不缺氧时也表现为缺氧状态。能量代谢中的这种变化代表与恶性转化最强劲且得到充 分记载的相关性中的一种，并与导致肿瘤生长和转移的其它变化有关。由于糖酵解很大程 度上与TCA循环脱离而导致可用的ATP水平降低，因此癌症细胞增加了其对葡萄糖的吸收 及其向丙酮酸的转化来尝试弥补能量不足。必须控制过量的丙酮酸以及瓦博格生物化学的 其它代谢副产物。已知这些代谢产物中的许多是有细胞毒的，例如乙醛。癌症中的PDC与 其它相关的酶在控制过量丙酮酸和代谢产物和/或使它们脱毒中起主要作用。例如，连接 两个乙酰基分子，以形成中性化合物3-羟基-2- 丁酮。3-羟基-2- 丁酮的产生是由肿瘤特 异性形式的PDC所催化的。 已建议，硫辛酸作为辅因子利用酶与PDC和相关硫辛酰胺在这些其它有毒代谢产 物脱毒中起作用。文献中对硫辛酸是否是由健康细胞和癌症细胞产生的或硫辛酸是否是必 需营养素存在争议，两者都有可能。已在哺乳动物细胞中鉴定出了产生硫辛酸所需的基因。 对健康细胞或癌症细胞中是否存在线粒体泵或吸收机制或它们在不同组织中是否有所不 同仍未可知。尽管TCA循环在癌症细胞中仍起作用，但肿瘤细胞的TCA循环是依赖于谷氨 酰胺作为主要能量来源的变体循环。肿瘤特异性PDC的抑制或失活以及使代谢产物脱毒的 有关酶可以促进细胞凋亡或坏死和细胞死亡。 虽然存在表征各种肿瘤类型及其代谢中的高度保守变化的大量工作，这些变化仍 有待成功开发作为癌症化疗的目标。由于癌症仍然是美国人的第二大杀手，因此急需疾病 控制的新方法。已建议，由于其氧化还原电势的性质，硫辛酸可能有用于治疗涉及线粒体功能的各种疾病，例如糖尿病、阿耳茨海默氏病和癌症。这些报道教导维持从SH到S-S的氧 化还原变换(shift)的可用性，以获得所需的效果。 美国专利No. 6331559和6951887公开一类新型治疗剂，其选择性地耙向并杀死肿 瘤细胞以及某些其它种类的疾病细胞。这些专利进一步公开药物组合物，其包含根据其发 明的有效量的硫辛酸衍生物以及药学上可接受的载体。本专利技术人目前已发现超出前述专利 范围的其它硫辛酸衍生物。 专利技术概述 第一方面中，本专利技术涉及式(I)的硫辛酸衍生物或其盐 <formula>formula see original document page 17</formula> 其中&和R2独立地选自定义为R3C(0)的酰基、杂芳基、定义为R4C( = NH)-的酰 亚胺基(imidoyl)、有机金属芳基和烷基有机金属芳基；其中如上所定义的&和R2可以是 未取代的或取代的；其中R3选自氢、烯基、炔基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基和有机金属 芳基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；其中R4选自氢、烯基、炔基、芳基、烷基芳 基、杂芳基和烷基杂芳基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；以及其中x为0-16。 本专利技术进一步涉及式(I)的硫辛酸衍生物或其盐，其中Ri和^独立地选自定义为 R3C(0)的酰基、定义为CnH2n+1的烷基、定义为CmH2m—工的烯基、定义为CmH2m—3的炔基、芳基、杂芳 基、定义为CH3(CH2)n_S-的烷硫基(alkyl sulfide)、定义为R4C( = NH)-的酰亚胺基和定 义为R5CH(0H)-S-的半縮醛；其中如上所定义的&和R2可以是未取代的或取代的；其中R3 和尺4独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基和杂环基，其中的任 何基团可以是取代的或未取代的；其中R5选自CC13、 CF3和C00H ;以及其中x为0_16， n为 0-10，m为2-10 ;条件为1^和1 2中的至少一个独立地选自定义为1 3(:(0)的酰基、杂芳基、定 义为R4C( = NH)-的酰亚胺基、有机金属芳基和烷基有机金属芳基，其中R3选自氢、烯基、炔 基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、有机金属芳基和烷基有机金属芳基，其中的任何基团可 以是取代的或未取代的，并且R4选自氢、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基和烷基杂芳基， 其中的任何基团可以是取代的或未取代的。 本专利技术的另一种实施方式涉及式(I)的硫辛酸衍生物或其盐，其中Ri和^独立 地选自定义为R3C(0)的酰基、定义为CnH2n+1的烷基、定义为CmH2m—i的烯基、定义为CmH2m—3的 炔基、芳基、杂芳基、定义为CH3(CH2)n-S-的烷硫基、定义为R4C( = NH)-的酰亚胺基、定义 为R5CH(0H)-S-的半縮醛和氢，条件为&和R2中的至少一个为氢；其中如上所定义的&和 1 2可以是未取代的或取代的；其中R3独立地选自氢、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂 芳基、烷基杂芳基和杂环基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；其中RJ虫立地选自 氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基和杂环基，其中的任何基团可以是取 代的或未取代的；其中R5选自CC13、CF3和C00H ;以及其中x为0-16， n为0-10， m为2-10。 本专利技术进一步涉及式(I)的硫辛酸衍生物或其盐，其中Ri和^独立地选自定义 为CH3(CH2)n-S-的烷硫基和定义为R5CH(0H)-S-的半縮醛；其中如上所定义的&和R2可以是未取代的或取代的，并且其中&和R2中的至少一个是取代的；其中R5选自CC13、 CF3和 C00H ;以及其中x为0-16， n为0-10， m为2-10。 本专利技术的另一种实施方式涉及式(I)的硫辛酸衍生物或其盐，其中Ri和Rj虫立地 选自定义为R3C(0)的酰基、定义为CnH2n+1的烷基、定义为CmH2m—i的烯基、定义为CmH2m—3的炔 基、芳基、杂芳基、定义为CH3(CH2)n-S-的烷硫基、定义为R4C( = NH)-的酰亚胺基、定义为 R本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的硫辛酸衍生物或其盐：Ｈ－＊Ｈ－ＣＨ↓［２］－＊Ｈ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］－＊－ＯＨ其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地选自定义为Ｒ↓［３］Ｃ（Ｏ）的酰基、杂芳基、定义为Ｒ↓［４］Ｃ（＝ＮＨ）－的酰亚胺基、有机金属芳基和烷基有机金属芳基；其中如上所定义的Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以是未取代的或取代的；其中Ｒ↓［３］选自氢、烯基、炔基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基和有机金属芳基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；其中Ｒ↓［４］选自氢、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基和烷基杂芳基，其中的任何基团可以是取代的或未取代的；和其中ｘ为０－１６。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P宾汉，T郭，Z扎查，
申请(专利权)人：基石制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]