奥格列汀中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种奥格列汀中间体的制备方法，奥格列汀中间体为[1‑(2,5‑二氟苯基)‑1‑氧代戊‑4‑炔‑2‑基]氨基甲酸叔丁酯，该方法以1,4‑二氟苯为起始原料制备得到式(III)化合物；然后与二苯甲酰亚胺反应，得到式(IV)化合物；再与炔丙基化合物发生取代反应，得到式(V)化合物；再进行酸解和Boc保护，得到式(II)化合物，即奥格列汀中间体。本发明专利技术提供的制备方法，革除了现有技术中合成步骤长、使用相当昂贵的起始原料如2,5‑二氟苯甲醛或2‑溴‑1,4‑二氟苯、制备Weinreb酰胺和使用羰基二咪唑(CDI)等技术缺陷；且具有操作简单、收率高、原料价格低且来源广等优点，适合应用于工业化生产。

Preparation of intermediates of glibenclamide

The invention relates to a preparation method of a Austria sitagliptin intermediate, intermediate [1 (2,5 Aug Leo Dean two difluorophenyl) 1 oxygen generation 2 E 4 alkyne base] carbamic acid tert butyl ester, this method is based on the 1,4 two - as the starting material was prepared by type (III) compounds then; the reaction with two benzoyl imide, by type (IV) compounds; and propargyl compounds by substitution reaction type (V) compound; then acid solution and Boc protection, by type (II) compounds, namely Austria sitagliptin intermediate. This invention provides a preparation method, get rid of the synthesis process in the prior art is long, very expensive starting materials such as 2,5 two or 2 4-Fluorobenzaldehyde bromide 1,4 two fluorbenzene, preparation of Weinreb amide carbonyl and two imidazole (CDI) technical defects; and has the advantages of simple operation, high yield, the price of raw material is low and wide source, suitable for application in industrial production.

【技术实现步骤摘要】
奥格列汀中间体的制备方法
本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种奥格列汀的中间体的制备方法。
技术介绍
本专利技术涉及制备用于合成二肽基肽酶-IV抑制剂(DP-IV)的重要中间体的便利方法。具体地，具有以下结构的名为奥格列汀或(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的化合物，式(I)：奥格列汀为默克公司研发，2015年9月30日在日本批准的治疗II型糖尿病的药物，是一类长效的DPP-IV抑制剂，每周仅需服用一次(25mg)，可产生持续的DPP-IV抑制作用，具有全新的降血糖机制，同时具有不增加体重、不会引起低血糖反应、不会引起水肿等优越性。专利文件WO2010/056708公开了作为DP-IV的强效抑制剂且因此可用于治疗II型糖尿病的一类氨基四氢吡喃化合物，第一次具体公开了该化合物。式(II)化合物[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯为合成奥格列汀的重要中间体之一，式(II)化合物的制备方法在US2009/0187028和OrganicProcessResearch&Development,2015,19(11)：1760-1768中均有报道。上述公开的制备式(II)化合物的技术中，存在合成步骤长、使用昂贵的起始原料例如2,5-二氟苯甲醛或2-溴-1,4-二氟苯、制备Weinreb酰胺和使用羰基二咪唑(CDI)等缺陷，且操作复杂、收率低。专利文件CN105392772公开了一种以1,4-二氟苯为起始原料，制备式(II)化合物的方法，该法反应条件简单、原材料成本较低，但反应中用到易燃易爆化学品氢化钠，存在反应难控制，收率低等缺点。针对上述技术问题，专利技术一种安全、可靠的方法制备式(II)化合物，具有十分重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，解决现有技术制备奥格列汀中间体(式(II)化合物)的技术缺陷，提供一种成本低、操作安全、收率较高的新型制备方法。本专利技术提供了一种奥格列汀中间体的制备方法，奥格列汀中间体为[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯，该方法以1,4-二氟苯为起始原料，合成路线如下：；制备方法包括如下步骤：S1：以1,4-二氟苯为起始原料制备得到式(III)化合物；S2：将式(III)化合物与二苯甲酰亚胺反应，得到式(IV)化合物；S3：将式(IV)化合物与炔丙基化合物发生取代反应，得到式(V)化合物；S4：将式(V)化合物进行酸解和Boc保护，得到式(II)化合物，即[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯。需要说明的是，式(III)化合物中X为卤素原子Cl或者Br，其制备方法可以按已公开报道的技术，经付-克酰化反应制备得到。在本专利技术的进一步实施方式中，S2中，反应具体包括：在有机溶剂中，在有机碱的催化下，式(III)化合物与二苯甲酰亚胺反应，得到式(IV)化合物。在本专利技术的进一步实施方式中，S2中，有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N-甲基吗啉和DMAP中的一种或多种；有机溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种。需要说明的是，考虑到成本和使用效果，有机碱优选二异丙基乙基胺；有机碱的用量优选为式(III)化合物的摩尔数的1.0～2.0倍；根据多次实验结果，在二氯甲烷、乙腈和丙酮中反应效果更好，因此，有机溶剂优选二氯甲烷、乙腈和丙酮，有机溶剂的用量一般为式(III)化合物的摩尔数的3.0～9.0倍。在本专利技术的进一步实施方式中，S2中，反应的温度为-20～80℃，优选为-10～60℃，反应的时间为1～24h。需要说明的是，反应时间以检测反应物消耗完为止，一般为1～24h；反应结束后，可按本领域常规方法进行后处理。在本专利技术的进一步实施方式中，S3中，取代反应具体包括：在有机溶剂中，式(IV)化合物在碱的作用下与炔丙基化合物反应，得到式(V)化合物。在本专利技术的进一步实施方式中S3中，炔丙基化合物包括炔丙基溴和/或苯磺酸炔丙酯；碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、磷酸钾和氢氧化钾中的一种或多种；有机溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、乙腈，二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜和丙酮中的一种或多种。需要说明的是，炔丙基化合物用量优选为式(IV)化合物的摩尔数的1.0～3.0倍；考虑到成本和使用效果，碱优选为叔丁醇钾或磷酸钾，用量优选为式(IV)化合物的摩尔数的1.0～5.0倍；根据多次实验结果，在N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚和四氢呋喃中反应效果更好，因此，有机溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或四氢呋喃，有机溶剂的用量一般为式(IV)化合物的3.0～9.0倍。在本专利技术的进一步实施方式中，S3中，反应的温度为-20～60℃，优选为-10～50℃，反应的时间为1～36h。需要说明的是，反应时间以检测反应物消耗完为止，一般为1～36h；反应结束后，可按本领域常规方法进行后处理。在本专利技术的进一步实施方式中，S4具体包括：在有机溶剂中，将式(V)化合物与稀酸反应，脱去保护基；碱化后与Boc酸酐反应，上保护基，得到式(II)化合物。在本专利技术的进一步实施方式中，S4中，稀酸选自盐酸、硫酸、硝酸和草酸中的一种或多种；有机溶剂选自C1-C4的醇类溶剂、二氧六环、四氢呋喃、乙腈，二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜和丙酮中的一种或多种。需要说明的是，考虑到成本和使用效果，稀酸优选盐酸，盐酸的用量优选为式(V)化合物的摩尔数的1.0～2.0倍；根据多次实验结果，在甲基叔丁基醚中反应效果更好，因此，有机优选甲基叔丁基醚；有机溶剂的用量优选为式(V)化合物的摩尔数的3.0～9.0倍。在本专利技术的进一步实施方式中S4中，反应的温度为-20～60℃，优选为-10～40℃，反应的时间为1～24h。需要说明的是，反应时间以检测反应物消耗完为止，一般为1～24h；反应结束后，可按本领域常规方法进行后处理。本专利技术所用试剂及原料除特别说明外，均市售可得。本专利技术提供的技术方案，具有如下的有益效果：本专利技术革除了现有文献报道中合成步骤长、使用相当昂贵的起始原料例如2,5-二氟苯甲醛或2-溴-1,4-二氟苯、制备Weinreb酰胺和使用羰基二咪唑(CDI)等技术缺陷；另外，本专利技术提供的技术方案，具有操作简单、收率高，所用原料价格低，来源广等优点，适合应用于工业化生产。本专利技术的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本专利技术的实践了解到。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本专利技术的技术方案，因此只是作为示例，而不能以此来限制本专利技术的保护范围。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规试剂商店购买得到的。以下实施例中的定量本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥格列汀中间体的制备方法，所述奥格列汀中间体为[1‑(2,5‑二氟苯基)‑1‑氧代戊‑4‑炔‑2‑基]氨基甲酸叔丁酯，其特征在于，合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种奥格列汀中间体的制备方法，所述奥格列汀中间体为[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯，其特征在于，合成路线如下：；所述制备方法包括如下步骤：S1：以1,4-二氟苯为起始原料制备得到式(III)化合物；S2：将式(III)化合物与二苯甲酰亚胺反应，得到式(IV)化合物；S3：将式(IV)化合物与炔丙基化合物发生取代反应，得到式(V)化合物；S4：将式(V)化合物进行酸解和Boc保护，得到式(II)化合物，即[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯。2.根据权利要求1所述的奥格列汀中间体的制备方法，其特征在于：所述S2中，所述反应具体包括：在有机溶剂中，在有机碱的催化下，式(III)化合物与二苯甲酰亚胺反应，得到式(IV)化合物。3.根据权利要求2所述的奥格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述S2中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N-甲基吗啉和DMAP中的一种或多种；所述有机溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种。4.根据权利要求2所述的奥格列汀中间体的制备方法，其特征在于：所述S2中，反应的温度为-20～80℃，优选为-10～60℃，反应的时间为1～24h。5.根据权利要求1所述的奥格列汀中间体的制备方法，其特征在于：所述S3中，所述取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋旭东，冯军，邓琦，
申请(专利权)人：广西科技大学，
类型：发明
国别省市：广西,45