外消旋‑7‑叔丁氧基羰基‑1‑氧亚基‑2,7‑二氮杂螺壬烷‑4‑羧酸的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种外消旋的‑(4S,5R)‑7‑(叔丁氧基羰基)‑1‑氧亚基‑2,7‑二氮杂螺[4.4]壬烷‑4‑羧酸的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明专利技术分三步，第一步，首先由化合物1和反式‑2‑呋喃硝基乙烯在KHMDS的作用下反应得到化合物2，第二步，化合物2进行催化加氢将硝基还原得到氨基，并同时与自身的酯交换分子内关环得到化合物3，第三步，化合物3在高碘酸钠和一水合三氯化钌作用得到最终化合物4；反应式如下：

Synthesis of racemic 7 t-Boc 1 oxygen 2,7 subunit two aza spiro nonane 4 carboxylic acid

The invention relates to a racemic (4S, 5R) 7 (TERT butoxycarbonyl) synthesis method 1 oxygen 2,7 subunit two aza spiro [4.4] nonane 4 carboxylic acid, which mainly solves the technical problem is not suitable for industrial synthesis method. The present invention is divided into three steps, the first step, first by the compound 1 and trans 2 furan nitro ethylene in the presence of KHMDS was obtained by the reaction of compounds 2, second, 2 compounds by catalytic hydrogenation reduction of the nitro amino, and at the same time exchange and their intramolecular cyclization of ester compounds was 3. The third step, 3 compounds in sodium periodate and three hydrated ruthenium chloride to obtain the final effect of compound 4; the reaction is as follows:

【技术实现步骤摘要】
外消旋-7-叔丁氧基羰基-1-氧亚基-2,7-二氮杂螺壬烷-4-羧酸的合成方法
本专利技术涉及化合物外消旋-7-叔丁氧基羰基-1-氧亚基-2,7-二氮杂螺壬烷-4-羧酸的合成方法，即外消旋的-(4S,5R)-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-4-羧酸的合成方法。
技术介绍
化合物外消旋-(4S,5R)-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-4-羧酸（PubChemCompoundID:124523365)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前外消旋的-(4S,5R)-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-4-羧酸合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的外消旋的-(4S,5R)-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-4-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本专利技术的技术方案：一种外消旋的-(4S,5R)-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-4-羧酸的合成方法，本专利技术分三步，第一步，首先由化合物1和反式-2-呋喃硝基乙烯在KHMDS的作用下反应得到化合物2，第二步，化合物2进行催化加氢将硝基还原得到氨基，并同时与自身的酯交换分子内关环得到化合物3，第三步，化合物3在高碘酸钠和一水合三氯化钌作用得到最终化合物4，反应式如下：第一步化合物1与KHMDS在-65℃下反应24小时后滴加化合物2；第二步，反应温度为50℃，反应5小时。本专利技术缩写的中文释义：KHMDS：六甲基二硅基胺基钾；RaneyNi：雷尼镍；RuCl3.H2O：一水合三氯化钌；NaIO4：高碘酸钠；TLC：薄层色谱法。本专利技术的有益效果：本专利技术反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料1-叔丁基-3-乙基-1,3-二羧基吡咯烷，通过三步合成外消旋的-(4S,5R)-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-4-羧酸，该方法路线短，收率可高达14%，反应易于放大，操作方便。具体实施方式本专利技术反应式如下：实施例：第一步：将化合物1(300g,1.23mol)溶于四氢呋喃(5L)中，然后-65℃氮气保护下加入KHMDS（1.5L,1.48mol）,然后反应24小时。将反式-2-呋喃硝基乙烯（206g,1.48mol）溶于四氢呋喃(2L)中，在-65℃氮气保护下滴加到反应体系中，反应3小时，在TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应完毕，然后过滤，母液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱色谱纯化（梯度洗脱：石油醚~石油醚/乙酸乙酯体积比=20/1）得到纯品化合物2（145g），收率：30.7%。第二步：将化合物2（100g，0.26mol）溶于乙醇（1500mL）中,再加入镍(50g)，然后通入压力为50psi的氢气，50℃条件下反应5小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应完毕。然后体系过滤,母液减压浓缩得到纯品化合物3（65g），收率：81.4%。1MeODδ1.38-1.52(m,9H),1.72-1.93(m,2H),2.65-2.75(m,1H)，3.48-3.79(m,5H)，3.60-3.72(m,1H)，6.32(br.s.,1H)，6.40(br.s.,1H)，7.47(d,J=5.29Hz,1H)。第三步：将化合物3（50.00g,163mmol）和高碘酸钠(174g,0.817mol)溶于四氯化碳(500mL)，乙腈(500mL),水(650mL)中，在25℃加入RuCl3.H2O（1.82g，8.1mmol）。然后室温反应1小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=10/1)显示反应完毕。然后体系过滤。母液用1NHCl调节pH=3-4,用二氯甲烷萃取（250mL*3）。有机相用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，粗品用乙酸乙酯重结晶得到白色固体化合物4（26g），收率：56.5%。1MeODδ1.45-1.47(m,10H),1.98–2.31(m,2H),3.51–3.58(m,6H)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
外消旋的‑(4S,5R)‑7‑(叔丁氧基羰基)‑1‑氧亚基‑2,7‑二氮杂螺[4.4]壬烷‑4‑羧酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，首先由化合物1和反式‑2‑呋喃硝基乙烯在六甲基二硅基胺基钾的作用下反应得到化合物2，第二步，化合物2进行催化加氢将硝基还原得到氨基，并同时与自身的酯交换分子内关环得到化合物3，第三步，化合物3在高碘酸钠和一水合三氯化钌作用得到最终化合物4，反应式如下：

【技术特征摘要】
1.外消旋的-(4S,5R)-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-4-羧酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，首先由化合物1和反式-2-呋喃硝基乙烯在六甲基二硅基胺基钾的作用下反应得到化合物2，第二步，化合物2进行催化加氢将硝基还原得到氨基，并同时与自身的酯交换分子内关环得到化合物3，第三步，化合物3在高碘酸钠和一水合三氯化钌作用得到最终化合物4，反应式如下：。...

【专利技术属性】
技术研发人员：张大为，周强，赵红双，高明飞，于智宇，姚宝元，卢荣昌，白有银，孙春，刘雨雷，韩华欣，付新雨，卢仔倚，李旭东，于凌波，马汝建，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，天津药明康德新药开发有限公司，武汉药明康德新药开发有限公司，无锡药明康德生物技术股份有限公司，无锡药明康德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31