稠合多环吲哚啉化合物、其制备方法、药物组合物及应用技术

本发明专利技术公开了一种稠合多环吲哚啉化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明专利技术所提供的化合物对于肿瘤细胞Kyse‑450、MDA‑MB‑231和SKGT‑4具有明显的抑制作用，且对氯喹有抗药性的恶性疟原虫dd2有显著生物活性；同时本发明专利技术的制备方法反应收率高，合成步骤短，适用取代基范围广，操作简单，有望实现工业化应用前景。

Fused polycyclic indole compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions and uses

The invention discloses a fused polycyclic indole compound, a preparation method thereof, a pharmaceutical composition and an application thereof. The invention provides compounds for cancer cell Kyse 450, MDA MB 231 and SKGT 4 has obvious inhibitory effect, and the chloroquine resistant Plasmodium falciparum DD2 have significant biological activity and reaction; the preparation method of the invention has the advantages of high yield, short synthesis steps, suitable for a wide range of substituents, simple operation, can realize the industrialization application prospect.

【技术实现步骤摘要】
稠合多环吲哚啉化合物、其制备方法、药物组合物及应用
本专利技术涉及一种稠合多环吲哚啉化合物、其制备方法、药物组合物及应用。
技术介绍
众所周知，多环吲哚啉结构广泛存在于天然或非天然的活性分子中，并且在农药、医药等许多方面都有越来越重要的用途((a)J.Cassayre,L.P.Molleyres,P.Maienfisch,F.Cederbaum,U.S.PatentNo.8309567,2012；(b)K.J.Barakat,K.Cheng,W.W.S.Chan,B.S.Butler,T.M.Jacks,K.D.Schleim,D.F.HoraJr,G.J.Hickey,R.G.Smith,A.A.Patchett,R.P.Nargund,Bioorg.Med.Chem.Lett.1998,8,1431-1436；(c)B.Lippa,G.Pan,M.Corbett,C.Li,G.S.Kauffman,J.Pandit,S.Robinson,L.Wei,E.Kozina,E.S.Marr,G.Borzillo,E.Knauth,E.G.Barbacci-Tobin,P.Vincent,M.Troutman,D.Baker,F.Rajamohan,S.Kakar,T.Clark,J.Morris,Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,3359-3363；(d)W.Palatnick；R.Meatherall；D.Sitar；M.TenenbeinClin.Toxicol.1997,35,617-620.)。近几年来有多种合成多环吲哚啉的方法报道((a)D.B.C.Martin,C.D.Vanderwal,J.Am.Chem.Soc.2009,131,3472-3473；(b)E.L.Campbell,A.M.Zuhl,C.M.Liu,D.L.Boger,J.Am.Chem.Soc.2010,132,3009-3012；(c)D.Kato,Y.Sasaki,D.L.Boger,J.Am.Chem.Soc.2010,132,3685-3687；(d)Y.Sasaki,D.Kato,D.L.Boger,J.Am.Chem.Soc.2010,132,13533-13534；(e)Z.Zuo,W.Xie,D.Ma,J.Am.Chem.Soc.2010,132,13226-13228；(f)Q.Cai,C.Zheng,J.-W.Zhang,S.-L.You,Angew.Chem.2011,123,8824-8828；Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,8665-8669.；(g)S.B.Jones,B.Simmons,A.Mastracchio,D.W.C.MacMillan,Nature2011,475,183-188；(h)D.B.C.Martin,C.D.Vanderwal,Chem.Sci.2011,2,649-651；(i)M.Kawano,T.Kiuchi,S.Negishi,H.Tanaka,T.Hoshikawa,J.-i.Matsuo,H.Ishibashi,Angew.Chem.2013,125,940-944；Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,906-910；(j)S.Zhao,G.Sirasani,S.Vaddypally,M.J.Zdilla,R.B.Andrade,Angew.Chem.2013,125,8467-8469；Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,8309-8311；(k)K.Lee,D.L.Boger,J.Am.Chem.Soc.2014,136,3312-3317；(l)O.Wagnières,Z.Xu,Q.Wang,J.Zhu,J.Am.Chem.Soc.2014,136,15102-15108.)。对于该类化合物的高效合成研究有重要理论价值和应用价值。到目前为止，仅有一例报道使用三氟化硼乙醚催化的分子内现场生成亚胺中间体，然后发生两步Mannich反应进而得到C、D环反式稠合产物，但是其反应产率较低，合成步骤较长，并且对于能适用的取代基范围很窄，反应操作繁琐，另外，反应难以放大量到克量级(R.Delgado,S.B.Blakey,Eur.J.Org.Chem.2009,2009,1506-1510)，难以应用于实际的工业化生产中。综上所述，本领域尚缺乏一种反应操作简便、合成步骤短、适用取代基范围广、能放大量制备的工艺用于合成稠合多环吲哚啉的方法，该现状亟待解决。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的稠合多环化合物的合成方法中存在的反应收率低，合成步骤长，适用取代基范围窄，操作繁琐，无法应用于工业化生产等技术问题，而提供了一种稠合多环吲哚啉化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本专利技术所提供的化合物对于肿瘤细胞Kyse-450、MDA-MB-231和SKGT-4具有明显的抑制作用，且对氯喹有抗药性的恶性疟原虫dd2有显著生物活性；同时本专利技术的制备方法反应收率高，合成步骤短，适用取代基范围广，操作简单，有望实现工业化应用前景。本专利技术主要是通过以下技术方案解决上述技术难题的。本专利技术提供了一种如式A所示的稠合多环吲哚啉化合物或其药学上可接受的盐：其中，n为1或2；R1、R2、R3和R4各自独立地为H、取代或未取代的C1-15的烷基、卤素、烷氧基或苄氧基；R5为H、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C6-15芳基、-COR5a、或、取代或未取代的苄基；R5a为C1-15的烷基；R7为H、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C6-15芳基、烷氧基或卤素；R8为磺酰胺保护基、H、酰胺保护基、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C6-15芳基或烷氧基；R9为H、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C6-15芳基或烷氧基；R10和R11各自独立地为COOR6、CH2R12或H；其中R6为取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C6-15芳基、或、取代或未取代的苄基；其中R12为OH、OR12a、卤素、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C6-15芳基、或、取代或未取代的C2-15杂芳基；R12a为取代或未取代的C2-C6的杂环烯基，所述的C2-C6的杂环烯基是指含有至少一个双键、且杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的C2-C6的杂环烯基；所述的C2-15杂芳基是指杂原子数选自N、O和S，杂原子数为1-4个的C2-15杂芳基；或者，R9、R10与其所连接的碳原子一起形成环烷基、或、取代或未取代的杂环基；所述的杂环基是指杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的杂环基；R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10或R11中，所述的取代的C1-15的烷基、所述的取代的C6-15芳基、所述的取代的苄基、所述的取代的C6-15杂芳基或所述取代的C2-C6的杂环烯基中的取代基是指被下列基团中的一个或多个所取代：卤素、-OTBS或是指单键或双键，当为双键时，R9和R10为H。R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R6、R12或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式A所示的稠合多环吲哚啉化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
2016.05.19 CN 20161033418061.一种如式A所示的稠合多环吲哚啉化合物或其药学上可接受的盐：其中，n为1或2；R1、R2、R3和R4各自独立地为H、取代或未取代的C1-15的烷基、卤素、烷氧基或苄氧基；R5为H、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C6-15芳基、-COR5a、或、取代或未取代的苄基；R5a为C1-15的烷基；R7为H、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C6-15芳基、烷氧基或卤素；R8为磺酰胺保护基、H、酰胺保护基、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C6-15芳基或烷氧基；R9为H、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C6-15芳基或烷氧基；R10和R11各自独立地为COOR6、CH2R12或H；其中R6为取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C6-15芳基、或、取代或未取代的苄基；其中R12为OH、OR12a、卤素、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C6-15芳基、或、取代或未取代的C2-15杂芳基；R12a为取代或未取代的C2-C6的杂环烯基，所述的C2-C6的杂环烯基是指含有至少一个双键、且杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的C2-C6的杂环烯基；所述的C2-15杂芳基是指杂原子数选自N、O和S，杂原子数为1-4个的C2-15杂芳基；或者，R9、R10与其所连接的碳原子一起形成环烷基、或、取代或未取代的杂环基；所述的杂环基是指杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的杂环基；R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10或R11中，所述的取代的C1-15的烷基、所述的取代的C6-15芳基、所述的取代的苄基、所述的取代的C6-15杂芳基或所述取代的C2-C6的杂环烯基中的取代基是指被下列基团中的一个或多个所取代：卤素、-OTBS或是指单键或双键，当为双键时，R9和R10为H。2.如权利要求1所述的如式A所示的稠合多环吲哚啉化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R6、R12或R5a中，所述的C1-15的烷基、或、所述的取代或未取代的C1-15的烷基中的C1-15的烷基为C1-4的烷基；和/或，R1、R2、R3、R4、R7或R12中，所述的卤素为F、Cl、Br或I；和/或，R1、R2、R3、R4、R7、R8或R9中，所述的烷氧基为C1-10的烷氧基；所述的C1-10的烷氧基优选C1-4的烷氧基；和/或，R5、R7、R8、R9、R6或R12中，所述的取代或未取代的C6-15芳基中的C6-15芳基为C6-14芳基；和/或，R8中，所述的磺酰胺保护基为其中，R8a、R8b、R8c、R8d或R8e独立地为H、C1-4烷基或C1-4烷氧基；和/或，R8中，所述的酰胺保护基为其中，R8m为C1-4烷基；和/或，R12中，所述的取代或未取代的C2-15杂芳基中的C2-15杂芳基为C2-10杂芳基；和/或，R12a中，所述的取代或未取代的C2-C6的杂环烯基中的C2-C6的杂环烯基为杂原子为O原子，杂原子数为1个的C2-C6的杂环烯基；和/或，当R9、R10与其所连接的碳原子一起形成环烷基时，所述的环烷基为C3-C6的环烷基；所述的C3-C6的环烷基优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；和/或，当R9、R10与其所连接的碳原子一起形成取代或未取代的杂环基时，所述的杂环基为C2-C10的杂环基；所述的杂环基可为单环或多环杂环基；所述的单环杂环基优选3-10元单环杂环基，更优选3-8元单环杂环基；所述的多环杂环基包括稠合杂环基、螺杂环基和桥杂环基；所述的稠合杂环基包含稠合到苯基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基的单环杂环烷基环。3.如权利要求2所述的如式A所示的稠合多环吲哚啉化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R6、R12或R5a中，所述的C1-4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述的取代的C1-15的烷基为被一个或多个卤素所取代，优选和/或，R1、R2、R3、R4、R7、R8或R9中，所述的C1-4的烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；和/或，R5、R7、R8、R9、R6或R12中，所述的C6-14芳基为苯基、萘基、蒽基或菲基；和/或，R8中，所述的磺酰胺保护基中，R8a、R8b、R8c、R8d或R8e独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；和/或，R8中，所述的酰胺保护基中，R8m为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；和/或，R12中，所述的取代或未取代的C2-15杂芳基中的C2-10杂芳基为三氮唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、噻唑基或噻肟基；和/或，R12a中，所述的取代或未取代的C2-C6的杂环烯基为和/或，当R9、R10与其所连接的碳原子一起形成取代或未取代的杂环基时，所述的杂环基为氮丙啶基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、N-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、N-烷基吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐勇，朱俊，程雨晶，王丽佳，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31