一种2,3′‑螺二吲哚啉‑2‑酮类化合物及其制备方法技术

本方案公开了一种2,3'‑螺二吲哚啉‑2‑酮类化合物，结构通式为：

A 2,3 'screw two 2 indoline ketone compound and its preparation method

This scheme discloses a 2,3'screw two indoline 2 ketone compounds, the structure general formula:

【技术实现步骤摘要】
一种2,3′-螺二吲哚啉-2-酮类化合物及其制备方法
本专利技术涉及螺环杂环化合物和有机化学合成领域，特别涉及一种2,3'-螺二吲哚啉-2-酮类化合物及其制备方法。
技术介绍
螺环氧化吲哚是构成许多药物和生物活性天然产物的核心结构单元。其中，螺吡咯烷-3,2'-氧化吲哚类化合物，其含有吡咯烷单元和氮杂原子与螺季碳中心相毗连的独特结构，广泛存在于药物活性分子与天然生物碱中。因此，螺吡咯烷-3,2'-氧化吲哚类化合物的合成一直是有机化学与药物化学界研究的热点。目前，螺吡咯烷-3,2'-氧化吲哚类化合物的合成主要通过以下几类反应实现：(1)利用靛红衍生的硝酮与缺电子炔烃的[3+2]环加成反应来制备；(2)利用3-氨基氧化吲哚或靛红衍生的甲亚胺叶立德与缺电子烯烃的[3+2]环加成反应来制备；(3)利用卡宾催化的肉桂醛与靛红亚胺的加成/环化串联反应来制备等。尽管当前螺吡咯烷-3,2'-氧化吲哚类化合物的合成研究已经取得了较大进展，但是现有技术合成获得的此类化合物结构类型还不够广泛。因此，发展更加直接、高效、可供替代的合成技术实现螺吡咯烷-3,2'-氧化吲哚类化合物的结构多样性合成仍具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种以一价铜盐催化3-氨基氧化吲哚和2-溴甲基芳基溴化物的亲核取代/C(sp2)-N交叉偶联一锅串联反应，高产率合成系列结构多样化的2,3'-螺二吲哚啉-2-酮类化合物的方法。本方案中的一种2,3'-螺二吲哚啉-2-酮类化合物，结构通式为：结构通式中：R1选自5-Me、5-OMe、5-F、5-OCF3、7-F、7-CF3或7-OCF3；R2选自Me、Et、nPr、nBu、iPr、Ph或Bn；R3选自H和叔丁氧羰基(-Boc)；R选自Me、Et、Ph；Ar选自苯基、甲氧基取代苯基、[1,3]二氧戊烷并苯基、氟取代苯基、三氟甲基取代苯基、氯取代苯基、萘基或噻吩基。本专利技术的2,3'-螺二吲哚啉-2-酮类化合物是一种新型的化合物，具有吲哚类化合物类似的特点，同时还可以作为抗肿瘤和抗菌类药物的活性分子使用。此外，本专利技术涉及2,3'-螺二吲哚啉-2-酮类化合物的制备方法与其他方法相比，是一种全新的方法，效率相对较高。2,3'-螺二吲哚啉-2-酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：将3-氨基氧化吲哚、2-溴甲基芳基溴化物、一价铜盐催化剂和无机碱加入到有机溶剂中进行反应，反应完毕后经萃取、干燥、柱层析或重结晶处理得到2,3'-螺二吲哚啉-2-酮类化合物，合成路线如下所示：本专利技术的工作原理及有益效果：本专利技术以3-氨基氧化吲哚、2-溴甲基芳基溴化物作为底物，再以一价铜盐催化底物的亲核取代/C(sp2)-N交叉偶联一锅串联反应，合成结构多样性的2,3'-螺二吲哚啉-2-酮类化合物，是对2,3'-螺二吲哚啉-2-酮类化合物合成方法的重要补充；对利用3-氨基氧化吲哚参与的新的串联反应，用于合成其他新结构的螺环氧化吲哚类化合物具有重要的启示作用，而且本方法具有反应进行完全，易于纯化，产率高、操作简单等优点。优选的，所述一价铜盐催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氰化亚铜或硫酸亚铜。选用这些催化剂，反应的副产物较少，产率较高。优选的，所述有机溶剂为甲苯、氯苯、氟苯、三氟甲苯、均三甲苯、二甲基亚砜、特戊醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二氧六环或乙腈。选用这些溶剂，反应的产率较高。优选的，所述无机碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、特戊酸钠、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂。选用这些无机碱，反应的副产物较少，产率较高。优选的，反应温度为80～170℃，反应时间为6～24h。针对不同的反应物，其反应的活性有所差异，所需反应时间也不同。进一步优选的，反应完毕后采用柱层析分离方法处理。在生成的产物中，部分不是固体，通过柱层析分离纯化，更为实用。附图说明图1为本专利技术化合物3a的1HNMR谱图；图2为本专利技术化合物3a的13CNMR谱图；图3为本专利技术化合物3b的1HNMR谱图；图4为本专利技术化合物3b的13CNMR谱图；图5为本专利技术化合物3c的1HNMR谱图；图6为本专利技术手性化合物3c的13CNMR谱图。具体实施方式下面通过具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明，但具体实施例并不对本专利技术作任何限定。除非特别说明，实施例中所涉及的试剂、方法均为本领域常用的试剂和方法。本专利技术一种2,3'-螺二吲哚啉-2-酮类化合物及其制备方法，合成的化合物3a～c'，结构式如下：制备方法的具体步骤如下：合成代表性化合物3a的操作步骤：实施例1：称取3-氨基氧化吲哚1a(52.5mg,0.2mmol)、2-溴苄溴2a(55.0mg,0.22mmol)、tBuONa(0.8mmol,76.8mg,4.0equiv.)、CuBr(0.01mmol,1.4mg)于硬质反应管中，然后加入2.0mLDMF。反应液在100℃下搅拌反应12h。TLC监测反应进行完全后，向反应液中加入10.0mL水，并用乙酸乙酯萃取(6×5mL)。合并所得的有机相用饱和的食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩。最后所得的残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)分离纯化得目标化合物3a(yield86％)。实施例2：称取3-氨基氧化吲哚1a(52.5mg,0.2mmol)、2-溴苄溴2a(55.0mg,0.22mmol)、Cs2CO3(0.8mmol,260.7mg,4.0equiv.)、CuI(0.01mmol,1.9mg)于硬质反应管中，然后加入2.0mLDMF。反应液在100℃下搅拌反应24h。TLC监测反应进行完全后，向反应液中加入10.0mL水，并用乙酸乙酯萃取(6×5mL)。合并所得的有机相用饱和的食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩。最后所得的残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)分离纯化得目标化合物3a(yield76％)。实施例3：称取3-氨基氧化吲哚1a(52.5mg,0.2mmol)、2-溴苄溴2a(55.0mg,0.22mmol)、tBuOK(0.8mmol,89.8mg,4.0equiv.)、CuBr(0.01mmol,1.4mg)于硬质反应管中，然后加入2.0mLDMF。反应液在100℃下搅拌反应12h。TLC监测反应进行完全后，向反应液中加入10.0mL水，并用乙酸乙酯萃取(6×5mL)。合并所得的有机相用饱和的食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩。最后所得的残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)分离纯化得目标化合物3a(yield77％)。实施例4：称取3-氨基氧化吲哚1a(52.5mg,0.2mmol)、2-溴苄溴2a(55.0mg,0.22mmol)、Cs2CO3(0.8mmol,260.7mg,4.0equiv.)、CuBr(0.01mmol,1.4mg)于硬质反应管中，然后加入2.0mL均三甲苯。反应液在100℃下搅拌反应24h。TLC监测反应进行完全后，向反应液中加入10.0mL水，并用乙酸乙酯萃取(6×5mL)。合并所得的有机相用饱和的食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩。最后所得的残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)分离纯化得目标化合物3a(yield74％)。化合物3b～c'的制备：在本实施例中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2,3'‑螺二吲哚啉‑2‑酮类化合物，其特征在于，结构通式为：

【技术特征摘要】
1.一种2,3'-螺二吲哚啉-2-酮类化合物，其特征在于，结构通式为：结构通式中：R1选自5-Me、5-OMe、5-F、5-OCF3、7-F、7-CF3或7-OCF3；R2选自Me、Et、nPr、nBu、iPr、Ph或Bn；R3选自H和叔丁氧羰基；R选自Me、Et、Ph；Ar选自苯基、甲氧基取代苯基、[1,3]二氧戊烷并苯基、氟取代苯基、三氟甲基取代苯基、氯取代苯基、萘基或噻吩基。2.根据权利要求1所述的2,3'-螺二吲哚啉-2-酮类化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将3-氨基氧化吲哚、2-溴甲基芳基溴化物、一价铜盐催化剂和无机碱加入到有机溶剂中进行反应，反应完毕后经萃取、干燥、柱层析或重结晶处理得到2,3'-螺二吲哚啉-2-酮类化合物，合成路线如下所示：3.根据权利要求2所述的2,3'-螺二吲哚啉-2-酮类化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔宝东，陈羽，单静，陈永正，
申请(专利权)人：遵义医学院，
类型：发明
国别省市：贵州,52