一种奥司他韦的合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，为解决目前奥司他韦的合成方法中反应步骤多，总产率低，成本高等问题，本发明专利技术提供一种奥司他韦的合成方法，包括以下步骤：(1)以3‑戊氧基乙醛和硝基烯烃为底物，在路易斯酸的存在下，在催化剂的催化下，反应得到醛中间体A；(2)所得的醛中间体A，在碱催化剂作用下，再和2‑二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯反应，得到环己烯基中间体B；(3)环己烯基中间体B再和对甲苯硫酚进反应得到环己烷中间体C；(4)硝基环己烷中间体C在锌粉和三甲基氯硅烷的作用下得到化合物D；(5)步骤4所得的中间体D在氨气和碳酸钾的作用下得到终产物奥司他韦。该方法具有路线短，催化剂易回收等特点。

A synthetic method of oseltamivir

The invention belongs to the technical field of organic synthesis, in order to solve the synthesis method of oseltamivir in multiple steps, low yield, high cost, the present invention provides a method for synthesizing oseltamivir, which comprises the following steps: (1) to 3 pentyloxy acetaldehyde and nitroolefins hydrocarbons as substrates in Lewis in the presence of acid catalyst, A reaction intermediate aldehyde; (2) the aldehyde intermediate A, in the presence of an alkaline catalyst, then two and 2 ethoxy paraoxon ethyl acrylate by reaction of cyclohexene radical intermediates of B; (3) cyclohexene radical intermediates B and then on the thiocresol reaction of Cyclohexane into intermediate C; (4) Nitrocyclohexane intermediate C compound D in zinc and three under the action of methylchlorosilane; (5) obtained in step 4 intermediate D in ammonia and potassium carbonate to obtain the final product under the action of oseltamivir . This method has the characteristics of short route and easy recovery of catalyst.

【技术实现步骤摘要】
一种奥司他韦的合成方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及治疗流感病毒的药物奥司他韦的制备方法。
技术介绍
奥司他韦(Oseltamivir)是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，其抑制神经氨酸酶的作用，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。发展此类特效药及其衍生物成为全球的研究热点。但是目前已知的奥司他韦的合成方法，都有反应步骤多，总产率低，成本高等缺点。因而发展一种高效低成本的合成方法成为化学界的挑战。2010年，马大为课题组报道了Michael/Horner-Wadsworth-Emmons串联的反应来合成奥司他韦(Angew.Chem.Int.Ed.2009，49，4656.)，他们选取乙酰基保护的乙酰胺基硝基烯烃和3-戊氧基乙醛为起始原料，以二萘基脯氨醇硅醚为催化剂，经过关键Michael加成反应构建2个手性中心，再经过后续反应转化得到奥司他韦产物。这些方法都具有路线短，操作方便等优点，但是催化剂二芳基脯氨醇硅醚的合成比较麻烦，成本较高，同时脯氨醇硅醚催化剂不仅价格昂贵，而且不能回收，反应结构式为：
技术实现思路
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【技术保护点】
一种奥司他韦的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括以下步骤：(1)以3‑戊氧基乙醛和硝基烯烃为底物，在路易斯酸的存在下，在催化剂的催化下，进行Michael加成反应得到醛中间体A；(2)所得的醛中间体A，在碱催化剂作用下，再和2‑二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯进行霍纳尔‑沃兹沃斯‑埃蒙斯反应，得到环己烯基中间体B；(3)环己烯基中间体B再和对甲苯硫酚进行Michael加成反应得到环己烷中间体C；(4)硝基环己烷中间体C在锌粉和三甲基氯硅烷的作用下得到中间体D；(5)中间体D在氨气和碱的作用下进行逆Michael加成反应，得到终产物奥司他韦。

【技术特征摘要】
1.一种奥司他韦的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括以下步骤：(1)以3-戊氧基乙醛和硝基烯烃为底物，在路易斯酸的存在下，在催化剂的催化下，进行Michael加成反应得到醛中间体A；(2)所得的醛中间体A，在碱催化剂作用下，再和2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯进行霍纳尔-沃兹沃斯-埃蒙斯反应，得到环己烯基中间体B；(3)环己烯基中间体B再和对甲苯硫酚进行Michael加成反应得到环己烷中间体C；(4)硝基环己烷中间体C在锌粉和三甲基氯硅烷的作用下得到中间体D；(5)中间体D在氨气和碱的作用下进行逆Michael加成反应，得到终产物奥司他韦。2.根据权利要求1所述的奥司他韦的合成方法，其特征在于，步骤(1)中硝基烯烃选自乙酰氨基硝基烯烃，3-戊氧基乙醛与硝基烯烃的摩尔比为1～10∶1。3.根据权利要求1所述的奥司他韦的合成方法，其特征在于，步骤(1)反应体系在0～40℃反应1～24小时。4.根据权利要求1或2所述的奥司他韦的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的催化剂选自N，N-二甲基苄胺脯氨醇硅醚，催化剂与反应原料硝基烯烃的摩尔...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐利文，袁洋，郑战江，曹建，崔玉明，徐征，杨科芳，蒋剑雄，胡炜锋，
申请(专利权)人：杭州师范大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33