秋水仙碱的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种秋水仙碱的合成方法。该秋水仙碱的合成方法通过使用

Synthesis of colchicine

The present invention relates to a synthetic method of colchicine. The synthetic method of colchicine was used

【技术实现步骤摘要】
秋水仙碱的合成方法
本专利技术涉及一种秋水仙碱的合成方法。
技术介绍
秋水仙碱自分离后，以其新颖的化学结构吸引着众多有机化学家的兴趣，更因其独特的生物活性受到生物学家的关注。秋水仙碱具有许多良好的生物活性，至今仍有生物学家对它进行药理研究。在痛风治疗方面，秋水仙碱是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的治疗急性痛风的特效处方药，对痛风的症状缓解具有很好的疗效。尽管秋水仙碱在治疗痛风和家族性地中海热等疾病上疗效显著，但由于自然的秋水仙碱对正常组织的毒性较大，患者即使在医生指导下用药也经常出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛等症状，严重者可致肾衰竭，随后伴有呼吸衰竭并引起死亡。基于安全考虑，FDA于2010年10月宣布，停止生产和销售含秋水仙碱的注射剂。为此，人们希望对秋水仙碱进行修饰研究，来改进它的生物活性和毒副作用，然而，现有的秋水仙碱的产率较低，不足以对其修饰改进，因此，急需找到一种化学合成的方法制备秋水仙碱，以便于通过结构修饰来改进它的生物活性和毒副作用，将是非常紧迫和有意义的研究课题。
技术实现思路
基于此，有必要提供一种秋水仙碱的合成方法，以通过化合合成的方法得到秋水仙碱，以便于对秋水仙碱进行修饰研究。一种秋水仙碱的合成方法，包括如下步骤：在无水的条件下，将结构式为的化合物A与对甲基苯磺酰胺溶解于第一有机溶剂中，然后加入硫酸铜，于100～160℃反应后，得到第一反应液，其中，所述化合物A与所述对甲基苯磺酰胺的摩尔比为1:1～1:1.5，Me为甲基；在所述第一反应液中加入五甲基环戊二烯二氯化铑二聚物、六氟锑酸银、醋酸钠和结构式为的化合物B，并于80～120℃反应8～12小时，得到结构式为的化合物C，其中，所述五甲基环戊二烯二氯化铑二聚物与所述化合物A的摩尔比为0.01:1～0.05:1，所述六氟锑酸银与所述化合物A的摩尔比为0.04:1～0.2:1，所述醋酸钠与所述化合物A的摩尔比为0.5:1～3:1，所述化合物B与所述化合物A的摩尔比为1:1～3:1；在无水条件下，将所述化合物C和第一催化剂于第二有机溶剂和氢气气氛中反应，得到第二反应液，接着在所述第二反应液中加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯，经反应，得到结构式为的化合物D，其中，所述(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯与所述化合物C的摩尔比为1:1～2:1；在-78℃的条件下，将正丁基锂加入糠醇的有机溶液中，反应后，得到第三反应液，接着，于0℃的条件下，在所述第三反应液中加入所述化合物D，经反应，得到结构式为的化合物E；将所述化合物E与R构型的叔丁基亚硫酰胺溶于第三有机溶剂中，加入脱水剂，于100～160℃反应后，得到第四反应液，其中，所述R构型的叔丁基亚硫酰胺与所述化合物E的摩尔比为1:1～2:1；在-78℃的条件下，在所述第四反应液中加入二异丁基氢化铝进行不对称还原反应，经淬灭反应后，加入醋酸酐，并于0℃的条件下反应，得到结构式为的化合物F；在0℃的条件下，将所述化合物F与间氯过氧苯甲酸于第四有机溶剂中进行氧化重排反应，接着，加入醋酸酐和4-二甲氨基吡啶，进行羟基乙酰化反应，得到含有羟基乙酰化产物的第五反应液，然后在所述第五反应液中加入碳酸氢钠，并于120～160℃反应10～30小时，得到结构式为的化合物G；在-78℃的条件下，将二异丁基氢化铝还原羟基和所述化合物G于第五有机溶剂中反应，加水淬灭后，得到第六反应液，接着在所述第六反应液中加入拔氢试剂进行拔氢反应，然后于室温下反应10～24小时进行选择性甲基化反应，得到结构式为的化合物H；将所述化合物H溶于乙腈和水的混合液中，加入第二催化剂和氧化剂在氧气的条件下于120℃反应8～12小时，得到结构式为的化合物I：将所述化合物I、三乙胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯在室温下于第六有机溶剂中反应2～12小时，得到秋水仙碱，其中，所述三乙胺与所述化合物I的摩尔比为2:1～10:1，所述三氟甲磺酸三甲基硅酯与所述化合物I的摩尔比为2:1～20:1。在其中一个实施例中，所述第一有机溶剂为四氢呋喃或乙醚。在其中一个实施例中，所述第二有机溶剂为无水乙醇或无水甲醇；所述第一催化剂为钯碳。在其中一个实施例中，所述糠醇的有机溶液为糠醇的四氢呋喃溶液或糠醇的乙醚溶液。在其中一个实施例中，所述不对称反应后的淬灭反应使用的试剂为盐酸或硫酸，其中，所述不对称反应后的淬灭反应的步骤具体为：将所述不对称还原反应后的反应液升温至0℃，并使用盐酸或硫酸调节所述不对称还原反应后的反应液的pH值至1～2；在所述淬灭反应的步骤之后，加入所述醋酸酐的步骤之前，还包括使用饱和的碳酸氢钠调节所述淬灭反应后的反应液的pH值至10～11，接着加入甲醇的步骤。在其中一个实施例中，加入所述醋酸酐和所述4-二甲氨基吡啶进行所述羟基乙酰化反应的步骤中还加入三乙胺。在其中一个实施例中，在进行所述羟基乙酰化反应的步骤之后，加入所述碳酸氢钠的步骤之前，还包括使用稀释剂稀释所述第五反应液，以使所述第五反应液中的羟基乙酰化产物的浓度为0.001～0.002mol/L，所述稀释剂为二氯甲烷或乙腈；所述第四有机溶剂为二氯甲烷。在其中一个实施例中，所述第二催化剂为二氯化钯，所述氧化剂为醋酸铜。在其中一个实施例中，所述乙腈和水的混合液中，所述乙腈和水的体积比为9:1。在其中一个实施例中，所述第三有机溶剂为四氢呋喃或乙醚；所述第五有机溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷，所述第六有机溶剂为二氯甲烷。上述秋水仙碱的合成方法操作简单，易于工业化生产。上述秋水仙碱的合成方法结合高效的分子内[5+2]环加成作为关键反应，结合定位基团导向脱氢亥克反应与沃克反应，快速地构建了分子的骨架结构，从而得到了与天然产物结构相同的秋水仙碱，有利于人们对秋水仙碱进行修饰研究，以改善秋水仙碱的生物活性和毒副作用。附图说明图1为一实施方式的秋水仙碱的合成方法的合成方法的流程图。具体实施方式为了便于理解本专利技术，下面将参照相关附图对本专利技术进行更全面的描述。附图中给出了本专利技术的较佳的实施例。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开内容的理解更加透彻全面。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。如图1所示，一实施方式的秋水仙碱的合成方法，包括如下步骤(其中，本文的Me代表的是甲基，NHAc代表的是NHCOCH3)：步骤S110：在无水的条件下，将结构式为的化合物A与对甲基苯磺酰胺溶解于第一有机溶剂中，然后加入硫酸铜，于100～160℃反应后，得到第一反应液。其中，化合物A与对甲基苯磺酰胺的摩尔比为1:1～1:1.5。其中，第一有机溶剂为四氢呋喃或乙醚；优选为四氢呋喃，使用四氢呋喃作为第一有机溶剂具有更高的产率。其中，硫酸铜在步骤S110中为氧化剂和脱水剂，因此，在步骤S110中使用硫酸铜能够有效地减少制备步骤，提高效率。具体的，步骤S110中加入的硫酸铜为无水硫酸铜。其中，加入硫酸铜之前，还包括将硫酸铜于100℃干燥8～12本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种秋水仙碱的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：在无水的条件下，将结构式为

【技术特征摘要】
1.一种秋水仙碱的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：在无水的条件下，将结构式为的化合物A与对甲基苯磺酰胺溶解于第一有机溶剂中，然后加入硫酸铜，于100～160℃反应后，得到第一反应液，其中，所述化合物A与所述对甲基苯磺酰胺的摩尔比为1:1～1:1.5，Me为甲基；在所述第一反应液中加入五甲基环戊二烯二氯化铑二聚物、六氟锑酸银、醋酸钠和结构式为的化合物B，并于80～120℃反应8～12小时，得到结构式为的化合物C，其中，所述五甲基环戊二烯二氯化铑二聚物与所述化合物A的摩尔比为0.01:1～0.05:1，所述六氟锑酸银与所述化合物A的摩尔比为0.04:1～0.2:1，所述醋酸钠与所述化合物A的摩尔比为0.5:1～3:1，所述化合物B与所述化合物A的摩尔比为1:1～3:1；在无水条件下，将所述化合物C和第一催化剂于第二有机溶剂和氢气气氛中反应，得到第二反应液，接着在所述第二反应液中加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯和碳酸钾，经反应，得到结构式为的化合物D，其中，所述(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯与所述化合物C的摩尔比为1:1～2:1；在-78℃的条件下，将正丁基锂加入糠醇的有机溶液中，反应后，得到第三反应液，接着，于0℃的条件下，在所述第三反应液中加入所述化合物D，经反应，得到结构式为的化合物E；将所述化合物E与R构型的叔丁基亚硫酰胺溶于第三有机溶剂中，加入脱水剂，于100～160℃反应后，得到第四反应液，其中，所述R构型的叔丁基亚硫酰胺与所述化合物E的摩尔比为1:1～2:1；在-78℃的条件下，在所述第四反应液中加入二异丁基氢化铝进行不对称还原反应，经淬灭反应后，加入醋酸酐，并于0℃的条件下反应，得到结构式为的化合物F；在0℃的条件下，将所述化合物F与间氯过氧苯甲酸于第四有机溶剂中进行氧化重排反应，接着，加入醋酸酐和4-二甲氨基吡啶，进行羟基乙酰化反应，得到含有羟基乙酰化产物的第五反应液，然后在所述第五反应液中加入碳酸氢钠，并于120～160℃反应10～30小时，得到结构式为的化合物G；在-78℃的条件下，将二异丁基氢化铝还原羟基和所述化合物G于第五有机溶剂中反应，加水淬灭后得到第六反应液，接着在所述第六反应液中加入拔氢试剂进行拔氢反应，然后于室温下反应10～24小时进行...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈波，胡亚剑，刘鑫，李闯创，
申请(专利权)人：南方科技大学，
类型：发明
国别省市：广东,44