碘普罗胺的制备方法及中间体的用途技术

本发明专利技术涉及一种碘普罗胺的制备方法。为了解决现有的技术中存在的制备碘普罗胺的方法提纯难度高、步骤繁琐、污染环境的技术问题。本发明专利技术提供一种碘普罗胺的制备方法以及中间体的用途，包括以下步骤：步骤a.甲氧基乙酸酐保护：式(10)的化合物与甲氧基乙酸酐反应得到式(11)的化合物；步骤b.式(11)的化合物与3‑甲氨基‑1,2‑丙二醇反应，产物经水解、纯化后，得到式(12)的化合物；步骤c.式(12)的化合物与碘代试剂反应后得到式(1)的碘普罗胺。式(10)、式(11)或式(12)的化合物制备碘普罗胺的用途。本发明专利技术的碘普罗胺的制备方法减少了对环境的污染；缩短反应时间，节约能耗；后处理简单，从而节约成本，使反应更环保、成本更低。

Preparation methods and application of intermediates of propafenone

The present invention relates to a method for the preparation of propafenone. In order to solve the problems existing in the existing technology, such as high purification difficulty, complicated steps and environmental pollution. The invention provides a preparation method of iopromide and intermediates thereof, comprising the following steps: A. methoxy acetic anhydride protection: (10) the reaction of compounds with methoxy acetic anhydride by type (11) of the compounds; step B. type (11) and 3 methyl amino compounds 1,2 propylene glycol reaction product was hydrolyzed, after purification, by type (12) of the compounds; step C. type (12) compounds with iodine reagent was obtained by the reaction type (1) of iopromide. The use of compound (10), formula (11) or formula (12) for the preparation of propafenone. The preparation method of the invention reduces the pollution to the environment, shortens the reaction time and saves the energy consumption; the post-processing is simple, thereby saving the cost, making the reaction more environmentally friendly and lower cost.

【技术实现步骤摘要】
碘普罗胺的制备方法及中间体的用途
本专利技术涉及一种碘普罗胺的制备方法，具体地，涉及一种碘普罗胺的制备方法及中间体的用途。
技术介绍
目前碘普罗胺被广泛用于血管造影、肾动脉造影、尿路造影、CT对比增强检查、体腔显示等X-射线造影剂。作为水溶性造影剂，其水溶性好，黏度低，耐受性好，静脉注射毒性低，是一种较理想的CT增强扫描造影剂。文献报道的有关碘普罗胺的制备方法公开在专利号为US4364921，CN201110205473和CN201210279515的专利文件中。专利(US4364921)公开了碘普罗胺的制备方法其反应步骤如下：反应路线1：反应路线2：根据上述反应路线1，式(1)的碘普罗胺是通过如下步骤制备的：在DMF溶剂中，式(2)的5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯与甲氧基乙酰氯反应，生成式(3)5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯；再以三乙胺等作为碱在DMF溶剂中，将式(3)的化合物依次与3-氨基-1,2-丙二醇和3-甲氨基-1,2-丙二醇反应得到碘普罗胺。经由上述反应路线2可知，式(3)的化合物依次与3-氨基-1,2-丙二醇和3-甲氨基-1,2-丙二醇反应，由于双酰氯的存在，就会生成很难除去的式(5)副产物5-甲氧基乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺。因此要获得高纯度的碘普罗胺，根据反应路线1的方法就需要通过大量溶剂纯化来除去式(5)的副产物，最终就会导致反应路线1的收率较低，后处理繁琐等一系列问题。专利CN201110205473公开了碘普罗胺的制备方法其反应步骤如下：反应路线3：根据上述反应路线3，式(1)的碘普罗胺是通过如下步骤制备的：在氯仿溶剂中，DMF作催化剂，使式(6)的化合物与甲氧基乙酰氯反应、经过碱水解后得到式(8)的化合物，式(8)的化合物加入到大量的氯化亚砜中进行酰氯化得到式(4)的化合物，式(4)的化合物与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应得到碘普罗胺。上述反应路线3，虽然避免了反应路线1中的式(5)副产物，但是引入了更多反应步骤，而且使用了大量的高污染的氯化亚砜，增加了环境处理，反应处理更繁琐，从而收率低，增加成本。专利CN201210279515公开了碘普罗胺的制备方法反应步骤如下：反应路线4：根据上述反应路线4，虽然经过纯化式(9)的化合物来降低纯化难度，但还是存在专利(US4364921)的问题，而且还增加了反应步骤，使路线更繁琐，收率更低，从而成本提高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决以上现有技术中存在的技术问题的至少一项，针对上述现有的制备碘普罗胺的诸多方法存在的缺点，本专利技术提供一种新的反应路线，反应更合理、产率和纯度更高的碘普罗胺的制备方法及中间体的用途，从而使反应更环保、成本更低。本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：一种碘普罗胺的制备方法，包括以下步骤：步骤a.甲氧基乙酸酐保护：式(10)的化合物与甲氧基乙酸酐反应得到式(11)的化合物；步骤b.式(11)的化合物与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应，产物经水解、纯化后，得到式(12)的化合物；步骤c.式(12)的化合物与碘代试剂反应后得到式(1)的碘普罗胺；反应式如下：进一步的，所述步骤a中式(10)的化合物与甲氧基乙酸酐反应时，加入甲氧基乙酸和浓硫酸作为催化剂；所述步骤a中式(10)的化合物、甲氧基乙酸酐、甲氧基乙酸和浓硫酸的质量比为80:240:150:3。进一步的，所述步骤a中式(10)的化合物与甲氧基乙酸酐反应的具体步骤如下：将150g甲氧基乙酸、240g甲氧基乙酸酐和80g式(10)的化合物3-氨基-5-(2,3-羟基正丙胺基甲酰基)-苯甲酸甲酯搅拌加热至40-65℃，再加入3g浓硫酸，在此温度下反应12h，得到式(11)的化合物。进一步的，所述步骤b中式(11)与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应的溶剂为无水甲醇或无水乙醇，催化剂为甲醇钠、无水碳酸钠或无水碳酸钾；式(11)的化合物和3-甲氨基-1,2-丙二醇和的摩尔比为1:1.1～1.5。进一步的，所述步骤b中催化剂为甲醇钠；所述3-甲氨基-1,2-丙二醇和甲醇钠的质量比为40.7:1.5；式(11)的化合物和3-甲氨基-1,2-丙二醇和的摩尔比为1:1.3。进一步的，所述步骤b为：将步骤a中得到的式(11)的化合物用300mL无水甲醇或无水乙醇溶解，然后加入40.7g3-甲氨基-1,2-丙二醇和1.5g甲醇钠，加热回流反应6h，反应完毕后，降温至30℃以下，滴加加入碱的水溶液，滴完后升温至50-65℃反应3-5h后，降温至室温，用浓盐酸调节PH至2-3,减压浓缩至近干，加入乙醇搅拌加热溶解后缓慢降温至5℃以下结晶8h，过滤、真空干燥得式(12)的化合物；所述碱的水溶液为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液；当碱的水溶液为氢氧化钠水溶液时，氢氧化钠水溶液的浓度为10mol/L，加入的体积为180mL。进一步的，所述步骤c中的碘代试剂为一氯化碘；所述步骤c中式(12)的化合物与一氯化碘反应的溶剂为水，所述式(12)的化合物与一氯化碘的摩尔比为1:3.1～3.3。进一步的，所述式(12)的化合物与一氯化碘的摩尔比为1:3.15。进一步的，所述步骤c为：50g式(12)的化合物溶于150g纯水中，搅拌加热至70-80℃，滴加加入63.3g一氯化碘，滴完后升温至85-90℃反应3-5h，反应完毕后，降温至50℃，用碱的水溶液调节PH至8-9，减压浓缩掉120mL水，加入165g乙醇，搅拌结晶得式(1)的化合物碘普罗胺，所述碱的水溶液为氢氧化钠水溶液或氨水；当碱的水溶液为氢氧化钠水溶液时，氢氧化钠水溶液的浓度为10mol/L。式(10)、式(11)或式(12)的化合物制备碘普罗胺的用途。本专利技术相对于现有技术的有益效果是：本专利技术的碘普罗胺的制备方法，通过采用式(11)作为反应原料，反应步骤少，其反应路线设计更合理；按照本专利技术的碘普罗胺的制备方法制备的产率和纯度更高；另外，本专利技术的制备方法选择使用更环保的反应试剂，减少了对环境的污染；缩短反应时间，节约能耗；后处理简单，从而节约成本，使反应更环保、成本更低，避免了现有技术中污染环境，产率低，提纯难度高的缺陷，具有更强的实用价值。具体实施方式以下结合和实施例对本专利技术的技术方案进行详细的说明，以使本领域的技术人员在阅读了本专利技术说明书的基础上能够充分完整的实现本专利技术的技术方案，并解决本专利技术所要解决的技术问题。应当说明的是，以下仅是本专利技术的优选实施方式，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些应当都属于本专利技术的保护范围。本专利技术的实施例的技术特征在相互不矛盾的情况下自由组合，组合后得到的技术方案仍然属于本专利技术保护的范围。一种碘普罗胺的制备方法，包括以下步骤：步骤a.甲氧基乙酸酐保护：式(10)的化合物与甲氧基乙酸酐反应得到式(11)的化合物；步骤b.式(11)的化合物与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应，产物经水解、纯化后，得到式(12)的化合物；步骤c.式(12)的化合物与碘代试剂反应后得到式(1)的碘普罗胺；反应式如下：具体地，反应式如下：进一步的，所述步骤a中式(10)的化合物与甲氧基乙酸酐反应时，加入甲氧基乙酸和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种碘普罗胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤a.甲氧基乙酸酐保护：式(10)的化合物与甲氧基乙酸酐反应得到式(11)的化合物；步骤b.式(11)的化合物与3‑甲氨基‑1,2‑丙二醇反应，产物经水解、纯化后，得到式(12)的化合物；步骤c.式(12)的化合物与碘代试剂反应后得到式(1)的碘普罗胺；反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种碘普罗胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤a.甲氧基乙酸酐保护：式(10)的化合物与甲氧基乙酸酐反应得到式(11)的化合物；步骤b.式(11)的化合物与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应，产物经水解、纯化后，得到式(12)的化合物；步骤c.式(12)的化合物与碘代试剂反应后得到式(1)的碘普罗胺；反应式如下：2.根据权利要求1所述的碘普罗胺的制备方法，其特征在于，所述步骤a中式(10)的化合物与甲氧基乙酸酐反应时，加入甲氧基乙酸和浓硫酸作为催化剂；所述步骤a中式(10)的化合物、甲氧基乙酸酐、甲氧基乙酸和浓硫酸的质量比为80:240:150:3。3.根据权利要求2所述的碘普罗胺的制备方法，其特征在于，所述步骤a中式(10)的化合物与甲氧基乙酸酐反应的具体步骤如下：将150g甲氧基乙酸、240g甲氧基乙酸酐和80g式(10)的化合物3-氨基-5-(2,3-羟基正丙胺基甲酰基)-苯甲酸甲酯搅拌加热至40-65℃，再加入3g浓硫酸，在此温度下反应12h，得到式(11)的化合物。4.根据权利要求3所述的碘普罗胺的制备方法，其特征在于，所述步骤b中式(11)与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应的溶剂为无水甲醇或无水乙醇，催化剂为甲醇钠、无水碳酸钠或无水碳酸钾；式(11)的化合物和3-甲氨基-1,2-丙二醇和的摩尔比为1:1.1～1.5。5.根据权利要求4所述的碘普罗胺的制备方法，其特征在于，所述步骤b中催化剂为甲醇钠；所述3-甲氨基-1,2-丙二醇和甲醇钠的质量比为40.7:1.5；式(11)的化合物和3-甲氨基-1,2-丙二醇和的摩尔比为1:1.3。6.根据权利要求5所述的碘普罗胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭开金，高海丰，高权，鲁灵江，杨久才，吴继超，
申请(专利权)人：成都丽璟科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51