超临界反溶剂造粒技术制备扑热息痛与甜菜碱共晶的方法技术

本发明专利技术公开了超临界反溶剂造粒技术制备扑热息痛与甜菜碱共晶的方法；该方法是将扑热息痛和甜菜碱分别按摩尔比为1:1或1:2加入有机溶剂中，配成混合溶液；以超临界二氧化碳为反溶剂，采用高压泵将反溶剂以恒定的流速连续引入沉降釜中，当沉降釜中的温度为35℃‑50℃，压力为80bar‑120bar时，用另一高压泵将混合溶液喷入沉降釜中，析出共晶药物微粒；相较于以往的研磨法而言，制备出的来扑热息痛与甜菜碱共晶粒径小、粒度分布均匀、稳定性高、溶解度及溶出速率更大，通过改变实验条件可以获得不同的晶习，可提高来扑热息痛药物的生物利用度和药效，满足其药用要求，且制备方法操作简便，重现性好，易于产业化生产。

Preparation of paracetamol and betaine eutectic by supercritical reverse solvent granulation technology

The invention discloses a method for supercritical anti solvent granulation technology for preparation of paracetamol and betaine eutectic; the paracetamol and betaine respectively, molar ratio of 1:1 or 1:2 into the organic solvent, the mixture solution; anti solvent in supercritical carbon dioxide, the high pressure pump anti solvent with a constant velocity continuous introduction of settling kettle, when settling in the autoclave temperature of 35 DEG 50 DEG C, the pressure is 80bar 120bar, with a high pressure pump mixing solution sprayed into the settling kettle, precipitated eutectic drug particles; compared with traditional grinding method, prepared to attack acetaminophen and betaine were grain size, particle size distribution, high stability, solubility and dissolution rate of bigger, different crystal habits obtained by changing experimental conditions, can improve paracetamol bioavailability and efficacy The preparation method has the advantages of simple operation, good reproducibility and easy industrial production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工领域，涉及解热镇痛药扑热息痛—甜菜碱共晶的制备方法。
技术介绍
扑热息痛，分子式为C8H9NO2；甜菜碱，分子式为C5H11NO2，可从天然植物的根、茎、叶及果实中提取，味甜，杀菌消炎，可药用；扑热息痛一甜菜碱共晶分子式为C13H20N2O4，化学结构如下所示。扑热息痛(paracetamol，APAP)又称对乙酰氨基酚或醋氨酚，是世界卫生组织推荐的首选解热镇痛药。因其口服吸收快，正常剂量下对肝脏无损害，不良反应相对较少，对胃肠道刺激小，对凝血机制无影响，是较安全有效的解热镇痛药。老年人和儿童宜服，被世界卫生组织推荐为小儿首选解热镇痛药，是抗感冒药物的组分中使用最多、最广泛的药物，因此对乙酰氨基酚制剂具有广阔的市场空间。然而，由于其目前儿童用药剂型缺乏，制剂规格不完整等原因，在临床应用上受到很大限制。为了提高扑热息痛儿童服药依从性，减小胃肠道刺激，提高生物利用度，探究共晶微粒化，通过超临界反溶剂造粒技术制备出扑热息痛与甜菜碱共晶微粒，可以增强药物的稳定性及生物利用度，并得到粒径均一、可控的共晶。药物共晶，指的是活性药物成分(activepharmaceuticalingredient，API)和共晶形成物(cocrystalformer，CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，是一种崭新的药物固体形态，可以改善药物的理化性质，如稳定性、熔点、溶解性、引湿性、代谢稳定性、分散速率、溶出速率、药物缓释、机械性质和生物利用度等。共晶在药剂学中最大的应用价值就是可以在不改变药物共价结构的同时改变其理化性质。共晶是一种很有潜力的固体形态，对药物的处方前研究和剂型设计有深远影响。中国专利技术专利CN102060755公开一种新型对乙酰氨基酚药物共晶及其制备方法；采用热熔剂蒸发法制备来扑热息痛共晶，制备出来的对乙酰氨基酚—4，4’一联吡啶共晶能够有效地修饰药物的活性成分，因而可以达到使药物更加稳定的效果；但是该方法制备的药物粒径大，溶剂残留量大，临床用药剂型受到了限制。目前文献(MaenoY,FukamiT,KawahataM,etal.Novelpharmaceuticalcocrystalconsistingofparacetamolandtrimethylglycine,anewpromisingcocrystalformer[J].Internationaljournalofpharmaceutics,2014,473(1):179-186.)采用研磨法制备出扑热息痛与甜菜碱共晶和扑热息痛与柠檬酸共晶。结果发现两种共晶的可压性和溶解度类似且都优于扑热息痛原药。并用电子舌和雷达图对甜菜碱的掩味效果进行测试和表述，结果表明甜菜碱可以作为一种具有掩味作用的共晶物。但该文献制备的共晶粒径较大，且粒度分布不均，药物的吸收效果有待提高。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述问题，本专利技术的目的是提供一种扑热息痛与甜菜碱共晶微粒的制备方法，以进一步提高扑热息痛的溶解性、生物利用度，满足其药用要求。该制备方法操作简便，重现性好，环境污染小，易于产业化。本专利技术目的通过如下技术方案实现：一种超临界反溶剂造粒技术制备扑热息痛与甜菜碱共晶的方法，其特征在于，将扑热息痛和甜菜碱按摩尔比为1:1或1:2配成混合溶液；以超临界二氧化碳为反溶剂，采用高压泵将反溶剂以恒定的流速连续引入沉降釜中，当沉降釜中的温度为35℃-50℃，压力为80bar-120bar时，用另一高压泵将混合溶液喷入沉降釜中，析出共晶药物微粒；所述有机溶剂为DCM、EtOH和MeOH中的一种或多种。为进一步实现本专利技术目的，优选地，所述采用高压泵将反溶剂以恒定的流速连续引入沉降釜中时，超临界二氧化碳流速为20g/min-30g/min。优选地，所述用另一高压泵将混合溶液喷入沉降釜中时，混合溶液喷入流速为0.5ml/min-1.6ml/min。优选地，所述混合溶液中扑热息痛的浓度为10mg/ml-40mg/ml。优选地，所述混合溶液中甜菜碱的浓度为10mg/ml-80mg/ml。优选地，当有机溶剂为DCM、EtOH和MeOH两种或者三种时，有机溶剂中DCM和EtOH的体积比为4:1-1:1；DCM和MTH的体积比为4:1-1:4。优选地，所述药物共晶微粒粒径为5-10μm。本专利技术所述扑热息痛与甜菜碱共晶在X-射线粉末衍射下，在衍射角度2θ为17.05°士0.1°，23.03°士0.1°处有特征峰。本专利技术的共晶结构的形成机理：共晶主要是药物活性成分通过分子间作用力与配体之间相互作用的结果，可以认为是药物活性分子与配体分子在热力学平衡和动力学平衡的基础上，分子之间相互识别组装的结果。本专利技术采用超临界反溶剂造粒方法制备共晶微粒时，溶质、溶剂和反溶剂发挥协同作用且过程中涉及相平衡过程、质量传递和流体动力学。首先两种溶质存在共晶条件；其次两种药品在有机溶剂中的溶解性较低且不溶于超临界流体；以及工艺条件，如SCF和溶液的配比，沉降釜中的温度和压力等综合因素可以促成共晶微粒的形成。扑热息痛与甜菜碱氢键受体与给体相当，且都不溶于二氯甲烷和超临界CO2及它们的共溶剂，但都溶于乙醇及二氯甲烷-乙醇的共溶剂。喷雾形成液滴后，由于超临界CO2在有机溶剂中的快速扩散溶解，使得溶液对溶质的溶解度降低，溶质析出时，扑热息痛分子上的C＝O、N-H和甜菜碱中的O-H、C＝O形成分子间氢键，即C＝O…H-O和N-H…O＝C，氢键键能大多在25-40kJ/mol之间，氢键的相互作用比分子间的作用力稍强，但是弱于共价键以及离子键，氢键不同于范德华力，它具有饱和性和方向性，因此形成共晶时，分子间氢键首先形成一维结构，进而形成二维与三维结构，扑热息痛与甜菜碱共晶微粒从而析出。在超临界状态下，溶液和超临界CO2由于表面张力消失很快，在喷射流破碎前已经消失，没有液滴形成，可以看成单一相混合体系，沉淀形成机制可以看成气相成核与生长过程，得到扑热息痛与甜菜碱共晶微粒。本专利技术所制得的扑热息痛与甜菜碱共晶微粒，由一个扑热息痛分子与一个甜菜碱分子组成共晶基本结构单元，扑热息痛分子上的C＝O、N-H和甜菜碱中的O-H、C＝O形成分子间氢键，即C＝O…H-O和N-H…O＝C；其晶体学参数为:正交晶系，Pna21空间群，晶胞参数为:α＝90°，β＝90°，γ＝90°，晶胞体积Z＝4。相对于现有技术，本专利技术具有如下优点：1、超临界反溶剂造粒技术利用药物扑热息痛在溶剂中的溶解度与甜菜碱的溶解度接近的特点，使两种药物同时析出成核而晶核不易生长，形成粒径较小的共晶微粒。用本专利技术的技术方案所得的共晶微粒的粒径均明显小于用传统方法制备的扑热息痛与甜菜碱共晶，原药粒径为111.74μm，共晶微粒粒径为5-10μm。2、本专利技术制备方法相对于传统方法(研磨法)制备出的共晶由于粒径小，粒度分布均匀，所以可压性、抗压性，溶解度和溶出度更好。3、本专利技术所用的超临界反溶剂造粒技术是药物扑热息痛和甜菜碱处于溶解状态，随着溶剂被超临界二氧化碳带走而快速析出成核的过程，是一种微观的、溶解后瞬间析出成核的过程，因而，微球的粒径均一。4、本专利技术超临界反溶剂造粒技术没有用到任何添加剂，所用的溶剂也被超临界二氧化碳除去，因本文档来自技高网...

【技术保护点】
超临界反溶剂造粒技术制备扑热息痛与甜菜碱共晶的方法，其特征在于，将扑热息痛和甜菜碱按摩尔比为1:1或1:2配成混合溶液；以超临界二氧化碳为反溶剂，采用高压泵将反溶剂以恒定的流速连续引入沉降釜中，当沉降釜中的温度为35℃‑50℃，压力为80bar‑120bar时，用另一高压泵将混合溶液喷入沉降釜中，析出共晶药物微粒；所述有机溶剂为DCM、EtOH和MeOH中的一种或多种。

【技术特征摘要】
1.超临界反溶剂造粒技术制备扑热息痛与甜菜碱共晶的方法，其特征在于，将扑热息痛和甜菜碱按摩尔比为1:1或1:2配成混合溶液；以超临界二氧化碳为反溶剂，采用高压泵将反溶剂以恒定的流速连续引入沉降釜中，当沉降釜中的温度为35℃-50℃，压力为80bar-120bar时，用另一高压泵将混合溶液喷入沉降釜中，析出共晶药物微粒；所述有机溶剂为DCM、EtOH和MeOH中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的超临界反溶剂造粒技术制备扑热息痛与甜菜碱共晶微粒的方法，其特征在于，所述采用高压泵将反溶剂以恒定的流速连续引入沉降釜中时，超临界二氧化碳流速为20g/min-30g/min。3.根据权利要求1所述的超临界反溶剂造粒技术制备扑热息痛与甜菜碱微粒的方法，其特征在于，所述用另一高压泵将混合溶液喷入沉降釜中时，混合溶液喷入流速为0.5ml/min-1.6ml/min。4.根据权利要求1所述的超临界反溶剂造粒技术制备扑热息痛与...

【专利技术属性】
技术研发人员：江燕斌，赵紫怡，胡曼，林清，刘川，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东;44