包含扑热息痛的药物组合物及其制备方法技术

本文公开一种可注射组合物，其含有高浓度的扑热息痛或其药学上可接受的盐，其中在特制的包含四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇、水的溶剂系统或包含四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇、水的溶剂系统中，扑热息痛或其药学上可接受的盐的浓度大于150mg/ml。所述可注射剂的粘度小于28cps。另外公开制备所述可注射剂的方法。可注射剂在以一种常规使用的静脉液体、抗细菌、抗真菌和杀寄生虫药物的输注液稀释后并且与抗焦虑剂(咪达唑仑注射剂)或麻醉镇痛剂(柠檬酸芬太尼注射剂等)一起通过肌肉内途径、静脉途径给药或作为静脉注射液，因为其保持稳定、澄清和透明至少持续到稀释后6小时。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请案本专利技术公开于2010年9月9日提交的印度专利申请案第630/MUM/2010号中，其与公开于2010年6月30日提交的印度专利申请案第3023/MUM/2009号中的发明为同族专利技术，其方式为使得其构成单一专利技术。
本专利技术涉及一种含有治疗有效剂量扑热息痛(paracetamol)的扑热息痛肠胃外组合物；其制备方法，所述方法包括所述组合物的治疗用途。
技术介绍
扑热息痛(对乙酰氨基酚)是一种常见的镇痛和解热药物，其用于缓解发热、头痛和其它轻微疼痛。它是众多伤风和流感药物以及许多镇痛处方的主要成分。所述药物常用作镇痛剂和解热剂，以及用作急性疼痛和慢性疼痛的疼痛缓解剂。扑热息痛注射剂用于急性发热病状的治疗以及急性疼痛(包括术后疼痛)治疗的镇痛剂。口服给药的包含扑热息痛的药物制剂已众所周知。然而，由于不像口服组合物需先崩解且溶解于胃肠道中才能吸收，普遍认可呈溶液形式的含有扑热息痛的浓缩肠胃外药物组合物由于其提供快速开始的药理作用，而具有优于固体组合物的数个优点。市面上可获得的有两类常规的扑热息痛肠胃外制剂。第一类包含呈现于2ml溶液中的150mg/ml扑热息痛。这一剂型提供每剂300mg的扑热息痛，远低于最低治疗剂量500mg。这些药物具有约24.80cps的高粘度，当通过肌肉内途径给药时会引起疼痛。另外，这一剂型具有递送不足治疗量的额外缺点。另一肠胃外制剂包含浓度是10mg/ml的扑热息痛水溶液，呈现于50ml和100ml的小瓶中，分别提供每小瓶500mg和1000mg的扑热息痛。这些剂型仅通过静脉输注给药并且明显不适于肌肉内途径。所述剂型不适用于门诊部(Out-Patient-Department(OPD))情形。这些剂型与其它静脉液体(例如环丙沙星静脉输注(Ciprofloxacin I.V.infusion))一起同时给药是不方便的。另外，这些剂型的制造需要额外基础设施、较大的储存空间和大量运输，增加了这些产品的最终成本。因此存在未被满足的需要，即提供含有高浓度扑热息痛的可注射组合物，其可以肌肉内给药的单一剂量递送治疗剂量(500mg)，而不会引起患者的疼痛。另外，需要可适合于静脉输注给药的所述高浓度剂型。PCT/IN2009/000038涉及用于肠胃外给药的包含扑热息痛的水性、稳定的药物组合物，其中组合物中扑热息痛的浓度是10mg/1ml。所述剂型仅适用于静脉输注。PCT/IB2008/003217公开仅通过静脉输注给药的含有10mg/1ml乙酰氨基酚的稳定水性制剂，以及其制备方法。PCT/NL2004/000819涉及一种具有水性状态的组合物，用于灌注给药至少一种活性成分，尤其是药理成分，例如扑热息痛。PCT/GR2001/000047公开用于肠胃外给药的扑热息痛的稳定溶液，其中扑热息痛的浓度是150mg/1ml。这些药物需要以多次剂量给药来达到500mg治疗剂量，且因此是不适合的。PCT/EP1999/005486描述一种药物组合物，其特征在于：a)其包含i)扑热息痛、ii)每重量份扑热息痛1体积份到4体积份的低分子量醇、和iii)每重量份扑热息痛1体积份到5体积份的聚乙二醇；b)其实质上无水；和c)其用每重量份扑热息痛4体积份到10体积份的水形成供注射用的澄清溶液。如所述专利中所公开，所公开的溶液“实质上无水”应理解为意指组合物含有低于0.1重量％的水。预期所公开的溶液粘度极大。因此，这些溶液应用水稀释以提供注射液，其中每重量份扑热息痛具有：i)1体积份到4体积份的低分子量醇、ii)1体积份到5体积份的聚乙二醇、和iii)4体积份到10体积份的水。所述专利的实施例实施例1中描述了具有约210mg/ml扑热息痛效价的浓缩无水溶液的制备。实施例实施例2中描述了稀释这一浓缩无水溶液以制造注射液。如所计算，注射液中扑热息痛的效价是约每毫升注射液85.60mg扑热息痛。PCT/IB2008/003925涉及含有约10mg/1ml扑热息痛的稳定水溶液，其仅通过静脉输注给药。PCT/US2008/083458涉及含有10mg/ml扑热息痛的组合物，其仅通过静脉输注给药。PCT/EP2002/011498涉及即用型高稳定性扑热息痛可注射溶液，其通过混合扑热息痛、水、丙二醇和柠檬酸盐缓冲剂制备，其中扑热息痛的浓度高达40mg/ml，其仅通过静脉输注给药。PCT/EP2002/002696涉及每升含有1克到17克扑热息痛(即1mg/ml到17mg/ml)的扑热息痛肠胃外水溶液，其仅通过静脉输注给药。PCT/EP2000/006871涉及包含至少10％w/v扑热息痛于无水PEG 200中的液态药物组合物。如公开在实施例1中的22％(w/v)扑热息痛溶液的粘度是168.4cps，因此不适合用作可注射剂。EP2087909描述含有最高浓度的1克扑热息痛/100毫升蒸馏水和缓冲剂的即用型扑热息痛可注射溶液，其仅以静脉输注形式给药。EP0916347公开扑热息痛以及扑热息痛与其它物质(如东莨菪碱正丁基溴(hyoscine-n-butyl bromide)和磷酸可待因(codeine phosphate))的组合的注射液。印度专利申请案第1746/MUM/2008号涉及一种扑热息痛的药物制剂，其对患者提供简易给药。上述申请案主张含有15％w/v最高浓度扑热息痛的扑热息痛注射剂，其使用四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)与水的组合。然而，这些溶液无法以2ml到3ml递送所需的500mg治疗剂量。印度专利申请案第1532/DEL/2008号涉及通过静脉途径给药扑热息痛，其中扑热息痛与不活泼的成分(如缓冲剂、等渗剂等)组合溶解在注射用水中。然而，这些溶液也无法以2ml到3ml提供所需的500mg治疗剂量。印度专利申请案第1529/DEL/2008号涉及扑热息痛与氧氟沙星(ofloxacin)的组合物，其使用水性媒剂，通过静脉途径给药。印度专利申请案第1530/DEL/2008号描述扑热息痛与环丙沙星于水性媒剂中的组合物，其通过静脉途径给药。印度专利申请案第1531/DEL/2008号描述一种扑热息痛与双氯芬酸钠(diclofenac sodium)于水性媒剂中的组合物，其用于静脉内给药。印度专利申请案第2708/DEL/2006号包含治疗活性物质的水本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.30 IN 3023/MUM/2009;2010.09.09 IN 630/MUM/1.一种扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度肠胃外组合物，其在溶剂系统中以2
ml到3ml递送500mg全治疗剂量的扑热息痛，其中所述扑热息痛或其药学上可
接受的盐的浓度大于150mg/ml，并且粘度小于28cps。
2.根据权利要求1所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度肠胃外组合物，其
中所述扑热息痛的浓度是166mg/ml到250mg/ml。
3.根据权利要求1、2中任一权利要求所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓
度肠胃外组合物，其中所述溶剂系统包含四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇和水。
4.根据权利要求1、2中任一权利要求所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓
度肠胃外组合物，其中所述溶剂系统包含四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇和
水。
5.根据权利要求1到4所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度肠胃外组合
物，其中所述粘度为16cps～28cps，优选为7cps～22cps。
6.根据权利要求1到3和权利要求5所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度
肠胃外组合物，其中所述组合物在包含25％v/v到40％v/v四氢呋喃聚乙二醇醚、
20％v/v到37％v/v乙醇以及使所述组合物总体积达到2～3ml的体积的水的溶剂
系统中含有166mg到200mg的以扑热息痛计的活性物。
7.根据权利要求1到3和权利要求5所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度
肠胃外组合物，其中所述组合物在包含25％v/v到40％v/v四氢呋喃聚乙二醇醚、
23％v/v到35％v/v乙醇以及使所述组合物总体积达到2～3ml的体积的水的溶剂
系统中含有200mg/ml到250mg/ml的以扑热息痛计的活性物。
8.根据权利要求1到2和4到5所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度肠胃
外组合物，其中所述组合物在包含25％v/v到42％v/v四氢呋喃聚乙二醇醚、10％
v/v到35％v/v乙醇、3％v/v到19％v/v聚乙二醇以及使所述组合物总体积达到2～
3ml的体积的水的溶剂系统中含有166mg/ml到200mg/ml的以扑热息痛计的活性
物。
9.根据权利要求1到2和4到5所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度肠胃
外组合物，其中所述组合物在包含30％v/v到40％v/v四氢呋喃聚乙二醇醚、24％
v/v到35％v/v乙醇、3％v/v到6％v/v聚乙二醇以及使所述组合物总体积达到2～
3ml的体积的水的溶剂系统中含有200mg/ml到250mg/ml的以扑热息痛计的活性
物。
10.根据权利要求1到2、4到5、8到9所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓
度肠胃外组合物，其中所述聚乙二醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·柯腾·帕特尔，R·米兰·帕特尔，J·夏·普瑞卡斯千德拉，
申请(专利权)人：特罗伊卡药品有限公司，
类型：
国别省市：