可直接压制的高负荷扑热息痛制剂制造技术

一种直接压制的固体药物剂型，其特征在于，它包括： ａ）约４０－９５重量％的扑热息痛； ｂ）约１－６０重量％的包括微晶纤维素的直接压制赋形剂；和 ｃ）约０．０１－４．０重量％的药学上可接受的润滑剂， 该扑热息痛和直接压制赋形剂在剪切条件下混合，该剪切条件足以将该扑热息痛和直接压制赋形剂转变成均质颗粒而不发生降解，而该均质颗粒被直接压制成固体药物制剂。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
可直接压制的高负荷扑热息痛制剂专利技术背景本专利技术涉及用直接压制技术制备固体剂型的方法。具体地，本专利技术涉及直接压制的含有较高数量扑热息痛(按总片剂重量计)的片剂的方法。为了制备含有一种或多种活性成分(如药物)的固体剂型，则用于压制剂型的材料必需具有某些物理特性，这些特性使它们能适应固体剂型加工过程。除其他性质之外，待压制的材料必需是可自由流动的，必需是润滑的，而且重要的是必需具有足够的粘聚性以保证固体剂型在压制之后保持完整。在片剂的情况下，通过将压力施加于片压机上待压片的材料而形成片剂。片压机包括一从底部冲入模的下冲头和一具有对应形状和尺寸的上冲头，当压片材料填入模槽之后，该上冲头从上方进入模具腔。通过将压力施加于下冲头和上冲头而形成片剂。为了保证均匀地填入模具以及材料从材料源如进料斗连续移动，则材料自由流入模具的能力是至关重要的。在制备固体剂型时材料的润滑性是关键的，因为压制的材料必须能轻易地从冲头表面上出料。因为大多数药物没有或仅有部分这些特性，所以开发了片剂配制方法以便将这些所需的特性赋予需压成固体剂型的材料。典型地，在制剂中加入赋形剂，赋形剂会将良好的流动性和压制性赋予待压制的材料的整体。这些特性一般是通过预加工步骤如湿成粒、击块制粒(slugging)、喷雾干燥、团成球状(spheronization)或结晶而被赋予这些赋形剂。有用的直接压制赋形剂，其中包括经加工的形式的纤维素、糖和磷酸二钙二水合物。一般加入润滑剂以避免被压片的材料粘于冲头。通常使用的润滑剂包括硬脂酸镁和硬脂酸钙。这些润滑剂在最终的压片产品中的含量通常低于1重量％。此外，固体剂型常含有稀释剂。常加入稀释剂以便增加待压片材料的总重量，从而使片剂具有可压制的实际尺寸。在药物的剂量较小的情况下，这通常是必要的。另一类在固体剂型中常用的赋形剂是粘合剂。粘合剂是将粘结性赋予粉末材料的物质。常用的粘合剂包括淀粉、和糖类如蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖。常包含崩解剂以便保证最终制备的压制固体剂型在使用环境(如肠胃道)中有可接受的崩解速度。典型的崩解剂包括淀粉衍生物和羧甲基纤维素盐。在压制之前，有3种通用方法可制备固体剂型中所包含的材料：(1)干成粒；(2)湿成粒；和(3)直接压制。当一种组分(或者是药物或者是稀释剂)具有足够的内聚性可被压片时，可采用-->干成粒程序。该方法包括：将各成分与润滑剂混合(如果需要)，击块，干筛，润滑和最后压制这些成分。湿成粒过程包括：将待掺入剂型中的粉末在例如双壳混合器或双锥混合器中于剪切混合条件下混合，然后向混合的粉末中加入粘合剂溶液以成粒。随后，在例如6目或8目的筛网上过筛湿材料，再干燥(例如托盘干燥或流化床干燥)。湿成粒工艺因其加工步骤而相当费时，而且还被认为是较昂贵的。此外，已知湿成粒会减少包括微晶纤维素在内的某些药物成分的压制性。    另一方面，直接压制被认为是较快的方法，其中包含在固体剂型中的粉末材料在不改变其物理特性的情况下被直接压制。通常，在被压制成片剂之前，在双壳混合器或类似的低剪切设备中混合活性成分、直接压制赋形剂和其他辅助性物质如提高片剂颗粒流速的助流剂和防止片剂材料粘附于压片机的冲头和模具表面上的润滑剂。这种组分的混合被认为是制备药学上可接受的剂型所必需的。例如Remington′s药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，16版(1980)，Arthur Osol，Ed.，提醒技术人员，润滑剂被加入制剂的方式必须小心控制。因此，通常通过轻柔的混合而将润滑剂加入颗粒。在第1556页，Remington′s警告道：“润滑剂和颗粒的长时间混合会大大影响所形成片剂的硬度和崩解时间。”。此外，本领域技术人员长久以来相信，润滑剂与颗粒成分的过分混合会导致包裹颗粒和降低片剂硬度或压制片的片剂强度。因此，至少出于这些原因，高剪切混合条件没有被用于制备直接压制的剂型。相对湿成粒或干成粒技术而言，药物制造商常优选使用直接压制技术，因为其具加工时间和成本优势。然而，直接压制通常局限于药物或活性成分具有形成药学上可接受的片剂所需的必要的晶体结构和物理性能的那些场合。但是，在使用直接压制方法之前，通常要将一种或多种赋形剂与活性成分混合，因为许多活性成分并没有必需的特性。因为每种加入于制剂中的赋形剂都必然增加成品的片剂大小，所以技术人员通常仅将直接压制技术用于每一压制片含有较低负荷的活性成分的制剂。只有在药物本身具有其成分直接压制所需的足够的物理特性(如内聚性)时，含有以较高负荷或剂量施用的药物的固体剂型(例如药物本身占总压制片重的相当比例)才能被直接压制。例如，扑热息痛(一种广泛使用的止痛剂)被认为是高负荷活性成分。大多数商业性压制片剂每一成品片剂无论如何含有70-85重量％扑热息痛。活性成分的这种高负荷以及对于直接压制而言相当差的物理性能使得制造商不能使用直接压制技术来制备最终的片剂。以前的用微晶纤维素来直接压制扑热息痛的尝试不能提供可接受的产品。终产品有软和顶裂(capping)的倾向，另外在商业上不利即因为尺寸大而难以吞咽。所以，必须使用更费时和昂贵的湿成粒技术。因此，直接压制作为片剂制造方法的另一局限性在于压制片剂的潜在大小。如果活性成分的含量高，那么药物配制师可选择用其他赋形剂来使活性成分湿成-->粒，从而获得具有所需含量的扑热息痛的、大小可接受的片剂。一般，在湿成粒中所需的填充剂/粘合剂或赋形剂的数量小于直接压制中所需的数量，因为湿成粒过程对所需的片剂物理性能会有某种程度的贡献。微晶纤维素(一种加工过的纤维素)，已被广泛地作为固体剂型的直接压制赋形剂而用于制药业。微晶纤维素可以商品名EMCOCEL从Edward Mendell Co.，Inc.以及以Avicel从FMC Corp.购得。与其他的直接压制赋形剂相比，一般认为微晶纤维素具有优异的压制性和崩解性，只要它在压制前没有湿成粒过。这样，尽管直接压制有诸如减少加工时间和成本的优点，但是湿成粒在药业中被广泛使用以制造固体剂型。目前，本领域的许多技术人员相对于直接压制还是优选湿成粒，因为湿成粒有更大的可能性可以克服与配方中各种成分的物理性能相关的问题，从而使提供的材料具有必要的为获得可接受的固体剂型所需的流动性和内聚性。与直接压制法相比，湿成粒法的流行程度基于至少3种有利因素。首先，湿成粒提供的待压制材料具有更佳的湿化性能，尤其在疏水性药物物质的情况下。添加亲水的赋形剂可使疏水性药物的表面更亲水、易于崩解和溶出。其次，固体剂型的含量均匀性一般通过湿成粒方法都可加以改善，因为这样获得的所有颗粒通常含有大体等量的药物。因此，能避免待压制的各种材料成分的分离(偏析)(因为不同的物理性能如密度)。对于直接压制法，偏析是一个潜在的问题。最后，粒子(构成待压制的颗粒)的粒子尺寸和形状可以通过湿成粒过程而优化。这是因为当干固体被湿成粒时，粘合剂会将粒子粘在一起，从而使它们在或多或少为球形的颗粒中团聚起来。尽管有湿成粒法提供的各种优点，许多制造商仍欢迎含有扑热息痛的直接压制片剂，尤其是含有高负荷扑热息痛和/或微晶纤维素的片剂。因此，在工业上仍有对技术和药物赋形剂的需求，这些技术和赋形剂能使技术人员制备含有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种直接压制的固体药物剂型，其特征在于，它包括：a)约40-95重量％的扑热息痛；b)约1-60重量％的包括微晶纤维素的直接压制赋形剂；和c)约0.01-4.0重量％的药学上可接受的润滑剂，该扑热息痛和直接压制赋形剂在剪切条件下混合，该剪切条件足以将该扑热息痛和直接压制赋形剂转变成均质颗粒而不发生降解，而该均质颗粒被直接压制成固体药物制剂。2.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，该药物剂型含有约60-85重量％的扑热息痛。3.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，该微晶纤维素已与约0.1-20重量％的二氧化硅共处理过，从而使该微晶纤维素和该二氧化硅相互间紧密接触。4.如权利要求3所述的固体剂型，其特征在于，该二氧化硅的平均初级粒子大小为1纳米-约100微米。5.如权利要求4所述的固体剂型，其特征在于，该二氧化硅衍生自胶质二氧化硅，而且按该微晶纤维素的重量计，该二氧化硅以约0.5-10重量％存在。6.如权利要求5所述的固体剂型，其特征在于，按该微晶纤维素的重量计，该二氧化硅以约1.25-5重量％存在。7.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，该润滑剂是硬脂酰富马酸钠，而且该润滑剂的存在量是约0.1-1.0重量％。8.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，该均质颗粒还含有二氧化硅。9.如权利要求3、5或8所述的固体剂型，其特征在于，该二氧化硅已与该扑热息痛和直接压制赋形剂在高剪切条件下混合。10.如权利要求8所述的固体剂型，其特征在于，该二氧化硅是胶质二氧化硅。11.如权利要求8所述的固体剂型，其特征在于，该二氧化硅的数量为该剂型的约0.1-5重量％。12.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，还包括崩解剂，而该崩解剂已与该扑热息痛和直接压制赋形剂在高剪切条件下混合。13.如权利要求12所述的固体剂型，其特征在于，该直接压制赋形剂的存在量是该固体剂型的约2-25重量％。14.如权利要求5所述的固体剂型，其特征在于，该二氧化硅与该扑热息痛和直接压制赋形剂混合形成第一高剪切混合物，随后在该剪切条件下将第一高剪切混合物与润滑剂混合形...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·A亨特，B·E舍伍德，J·A泽连治科，
申请(专利权)人：爱德华孟岱尔股份有限公司，
类型：发明
国别省市：