难溶药物的控释制剂制造技术

一种口服的控释制剂，包含难溶性活性成分在亲水性泊洛沙姆聚合物中形成的固体分散相，此固体分散相是片核的组成部分，所述片核或经聚合物包衣的片核包衣能使所述活性成分在口服后一段持续时间内达到治疗量水平。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及难溶性药物的口服用药控释制剂。
技术介绍
各种控制吸收/释放的药物制剂因具有特殊的分散方式，而导致活性成分的控制吸收，并因此成为更为有效的药剂。各种活性物质在治疗中的应用因其溶解度问题而变得复杂。对于不溶性药物已采用各种方法以促进其溶解度，如使其微粉化、形成非结晶共沉淀物，或用环糊精制备掺杂复合物。在各种不同剂型中也使用各种表面活性剂，以增进各种不溶性化合物的溶解度。一些药物，如硝苯地平，是非离解型的，而在胃肠系统有较低的溶解度。其他药物呈酸性或碱性，而在胃肠系统的不同部位表现出受pH影响的溶解度。其中一个例子是西沙必利(cisapride)，其自身呈碱性，在胃肠系统上段的酸性条件下有较低的溶解度，当进一步下移则表现出更弱的溶解度。欧洲专利EP0232155B1和EP0274176公开了吸附物在药物释放系统中的应用。EP0232155B1公开了一种吸附物，它是由一种药物活性成分和一种非活性物质的混合物吸附于交联的聚合物上并使其颗粒化而形成。此吸附物与一种聚合物或几种聚合物的混合物混合，形成一种持续释放的药物传递系统。EP 0274176公开了可持续释药的胶囊和片剂剂型，它是由药物活性成分二氢吡啶和一种平均分子量在55000以上的聚乙烯吡咯烷酮(pvp)的混合物吸附于交联的聚乙烯吡咯烷酮上形成，此吸附物与至少一种可在水存在下凝胶化的聚合物混合，以获得持续释放的功效。本专利技术的目的是提供一种经改进的药物释放系统，能够增加并有效地控制低生物利用性的药效活性成分的生物利用度。本专利技术的另一目的是提供一种难溶性活性成分的控制释放剂型，以使该成分在依赖于该成分的半衰期的24小时或更长的时间内保持治疗量的水平。本专利技术的公开本专利技术提供一种口服给药的控释制剂，它包括难溶性活性成分在亲水性的泊洛沙姆(poloxamer)聚合物中形成的固体分散相。所说的固体分散相是片核的组分，所述片核或经聚合物包衣的片核包衣，可以使上述活性成分在口服用药后的一段持续时间内能达到治疗量水平。本专利技术由难溶性活性成分加入固体分散相中得到的剂型，可以显著地增加药物的溶解度或湿润性，并使上述活性成分在一个持续时间内在体内达到治疗量水平。更为有益的是，固体分散相与一种或多种压片成分料成片核，所述片核或用聚合物包衣的片核包衣可以使上述活性组分在口服后的一段持续时间内达到治疗水平。调节不同活性成分的溶解度的方法如上所述。固体分散相可能需要包括一种或多种组分以增进活性成分的溶解性或湿润性。因此，固体分散相可以包括表面活性剂组分。表面活性剂可以是阴离子型、阳离子型或非离子型的。表面活性剂组分可以进一步优选选自十二烷基硫酸钠、羧酸钠、硫酸烷基酯、聚乙二醇酯、聚乙烯醚、脱水山梨醇酯、乙氧基脱水山梨醇酯和卤化烷基三甲铵以及它们的混合物。可选择地，所述固体分散相可以包含酸性组分。优选的酸性组分选自己二酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸(反式丁烯二酸)、苹果酸(羟基丁二酸)、琥珀酸(丁二酸)或酒石酸(2，3-二羟基丁二酸)。此外，可选择地，固体分散相可以包含碱性组分。优选的碱性组分选自碳酸钙、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠和氢氧化钠。表面活性剂、酸性或碱性组分与活性成分的优选重量比为0.01∶1.0至5.0∶1.0。下文将表面活性剂、酸性或碱性组分统称为辅剂。此外，活性成分与泊洛沙姆的优选重量比为0.1∶1.0至10.0∶1.0。在此，泊洛沙姆也指两种或多种泊洛沙姆的组合。泊洛沙姆多元醇是环氧乙烷和环氧丙烷系列最相关的嵌段共聚物。具体地说，泊洛沙姆多元醇是α-氢-ω-羟基聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯的嵌段共聚物，一般称为聚乙-聚丙二醇共聚物，或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。优选的泊洛沙姆指那些聚氧乙烯部分的重量占60％-90％，尤其在70％-80％范围的聚合物。聚氧乙烯片断为亲水性，而聚氧丙烯片断则为疏水性。所有的泊洛沙姆化学组成相似，不同处只在于制备时加入的环氧乙烷和环氧丙烷的相对数量。亲水性片断在泊洛沙姆分子中可以占15％-90％。如上所述，本专利技术推荐使用的种类，亲水性聚氧乙烯片断或序列占分子重量的60％-90％，尤其在70％-80％。这样的泊洛沙姆多元醇，下文称为泊洛沙姆，被冠以商品名聚乙二醇(Lutrol)、聚丙二醇(Monolan)和普流罗尼(Pluronic)。泊洛沙姆也可以用数字定义。前两位数字乘以100，对应分子中聚氧丙烯部分(POP)的平均分子量。第三位数乘以10，对应分子中聚氧乙烯部分(POE)的重量百分比。当被称以其普流罗尼名称时，前两位数字乘以1000，表示总分子量，第三位数字乘以10，代表分子中聚氧乙烯部分的大约百分含量。与数字相联的大写字母指明了其物理状态L＝液体，P＝软膏状物，F＝固体。从1994年5月出版的《欧洲药剂工艺学》(Pharmaceutical Technology Europe)可以得到进一步的信息。本专利技术优选F系列的泊洛沙姆，尤其是F68、F108和F127，最好使用BASF公司的聚乙二醇F68、(Lutrol F68)、普流罗尼F108(Pluronic F108)和聚乙二醇F127(Lutrol F127)。从BASF(爱尔兰)有限公司提供的技术信息表中能得到关于这些泊洛沙姆进一步的信息。将泊洛沙姆熔化，然后把药物活性组分和其他药用辅剂分散于其中。泊洛沙姆适宜熔化于不锈钢容器内。活性成分和药用辅料，以及可能使用的惰性填充剂，在制剂过程中慢慢加入熔融相。在混合物的冷却过程中要搅拌，并将其研磨至颗粒大小，在30～300μm范围内。或者，药物活性成分、药用辅剂和泊洛沙姆溶于一种或几种有机溶剂中，将溶剂蒸发，熔融的泊洛沙姆冷却，并将其磨碎至颗粒大小在30～300μm范围内。已发现各种难溶性活性成分可以较易地分散于本专利技术所用的泊洛沙姆的熔融态中。当活性成分，可能采用的药用辅剂和泊洛沙姆的混合物冷却时，形成一种干燥而坚硬的固体，它较易被粉碎。因此本专利技术选择泊洛沙姆作为固体分散相的聚合物基质。本专利技术的固体分散相可以包括各种赋形剂，如惰性填料。惰性填料适宜是水溶性的，其中一例是乳糖，尤其是乳糖-水合物。惰性填料如乳糖的加入可以降低泊洛沙姆的熔点。加入惰性填料对性成分分散于固体分散相中获得的溶解度没有不良影响。然而它可以显著改善总体的制剂成型性能，并形成一种适于制备片剂的微细粉末状物。惰性填料的适宜用量为总重量的3％～35％。活性成分可以是上述任何难溶性物质。例如西沙必利(cisapride)、环孢菌素(cyclosporin)、双氯芬酸(diclofenac)、非洛地平(felodipine)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、尼卡地平(nicadipine)、硝苯地平(nifedipine)、特非那丁(terfenadine)和茶碱(theophylline)。本专利技术的目的是难溶性活性成分。如西沙必利，使其在胃肠系统的远端较易溶解和吸收，从而达到药物的持续吸收。西沙必利自身的水溶性低且显著地依赖于pH值。当其自然分布于胃肠系统的更远端时，局部的含水量和pH不利于其溶解，水溶性有限。虽然本专利技术不囿于理论解释，但可以期望通过应用上文所述的固体分散系统，造成适于西沙必利溶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：莫里斯·约瑟夫·安东尼·克兰西，肯尼思·伊恩·卡明，米歇尔·迈尔斯，
申请(专利权)人：伊兰公司PLC，
类型：发明
国别省市：