一种碘普罗胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及碘普罗胺的制备方法，其中引入式(9)的3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸作为中间体，通过引入所述中间体提供一种更廉价、方法更合理和产率、纯度更高的碘普罗胺的合成方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及碘普罗胺的制备方法，更具体地说涉及通过式(9)的3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸作为中间体的碘普罗胺的制备方法。
技术介绍
碘普罗胺是由德国先灵公司最先研发的非离子型含碘造影剂，化学名称N， N，-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-5--N，-甲基苯基-1， 3-甲酰胺，结构式为权利要求1. ，其特征在于，经过以下步骤2.权利要求1的方法，其特征在于，经过以下步骤第一步氨基酰化反应式(7)化合物3-氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6_三碘苯甲酸在氯仿中，与甲氧基乙酰氯反应，加入DMF催化，55°C _62°C保温反应10-25小时，减压浓缩后，加入乙酸乙酯室温搅拌，抽滤，干燥，得到白色固体式(8)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5- (2，3- 二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)_2，4，6-三碘苯甲酸。第二步水解反应式(8)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸在无机碱溶液中，45-85°C保温反应8_23小时后，用5 %盐酸调 PH = 5-6，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入无水乙醇过滤，滤液复用11 %盐酸调pH = 1-2，减压浓缩至干，得式(9)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4， 6-三碘苯甲酸。第三步氯化反应式(9)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸与氯化亚砜在60-70°C，保温反应，3-7小时，TLC检测反应毕，减压浓缩去除氯化亚砜，加入氯仿室温搅拌抽滤，式(4)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)_2，4，6-三碘苯甲酰氯。第四步酰胺化反应低温下，向甲基氨基甘油的氯仿溶液中，滴加式⑷化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯的氯仿溶液，滴毕， 25-35°C保温反应10-27小时，得到含碘普罗胺的反应液。第五步提纯反应液经过大孔树脂分离，活性炭脱色，得到纯的式(1)碘普罗胺。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，经过以下步骤白色固体化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6_三碘苯甲酸:345g;3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6_三碘苯甲酸的合成向500ml三口瓶中，加入化合物3-甲氧基乙酰氨基-5- (2，3- 二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸87g，碳酸氢钠65g，水^lml，55°C保温反应18小时，TLC检测反应毕，用5%盐酸调pH = 5-6，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入无水乙醇100ml，过滤，滤液用 11 %盐酸调PH = 1 -2，减压浓缩至干，得到白色固体化合物3-甲氧基乙酰氨基-5- (2，3- 二轻基正丙胺基甲酰基)_2，4，6-三碘苯甲酸76. 4g ；3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6_三碘苯甲酰氯的合成向装有干燥冷凝管的IL三口烧瓶中，加入化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)_2，4，6-三碘苯甲酸72. 5g，氯化亚砜720ml，65°C保温反应5小时，TLC检测反应毕，减压浓缩去除氯化亚砜，加入氯仿150ml，室温搅拌1小时，抽滤，真空干燥得到白色固体化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6_三碘苯甲酰氯67. 9g，摩尔收率为94% ；目标产物(式1)碘普罗胺的合成在温度为10°C下，向甲基氨基甘油33. 6g，的氯仿60ml溶液中，滴加化合物0)3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯22g，l小时滴毕， 28°C保温反应2小时后溶清，TLC检测反应，乙酸乙酯DMAC 乙酸=8 1 0. 5，17小时反应毕。粗品反应液经过大孔树脂分离，具体方法是预备用40%的甲醇再生过的800ml 的大孔吸附树脂，装柱到直径为30mm的玻璃柱中，把产物水溶液倒入其中，静止吸附2小时以上，用不同浓度的甲醇水溶液梯度洗脱，液相跟踪产物的含量，分段收集，收集含量大于 98 %的洗脱成份，减压蒸馏，然后用活性炭脱色，得到碘普罗胺21. lg。4. ，其特征在于，经过以下步骤5.根据权利要去4的制备方法，其特征在于，经过以下步骤式(9)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6_三碘苯甲酸与氯化亚砜在60-70°C，保温反应，3-7小时，TLC检测反应毕，减压浓缩去除氯化亚砜， 加入氯仿室温搅拌抽滤，式(4)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6_三碘苯甲酰氯；向甲基氨基甘油的氯仿溶液中，滴加式(4)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6_三碘苯甲酰氯的氯仿溶液，滴毕， 25-35°C保温反应10-27小时，得到碘普罗胺。6.根据权利要去4的制备方法，其特征在于，经过以下步骤向装有干燥冷凝管的IL三口烧瓶中，加入化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)_2，4，6-三碘苯甲酸72. 5g，氯化亚砜720ml，65°C保温反应5小时，TLC检测反应毕，减压浓缩去除氯化亚砜，加入氯仿150ml，室温搅拌1小时，抽滤，真空干燥得到白色固体化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6_三碘苯甲酰氯67. 9g，在温度为10°C下，向甲基氨基甘油33. 6g的氯仿60ml溶液中，滴加3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯22g，l小时滴毕保温反应2小时后溶清，反应17小时得到碘普罗胺。7.式(9)化合物在制备碘普罗胺中的应用全文摘要本专利技术涉及碘普罗胺的制备方法，其中引入式(9)的3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸作为中间体，通过引入所述中间体提供一种更廉价、方法更合理和产率、纯度更高的碘普罗胺的合成方法。文档编号C07C237/46GK102351735SQ20111020547公开日2012年2月15日 申请日期2011年7月21日 优先权日2011年7月21日专利技术者张婷婷, 熊安伟, 王哲, 王林正, 谢卫, 陈仕洪 申请人:浙江司太立制药股份有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种碘普罗胺的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：第一步：采用式（７）化合物３－氨基－５－（２，３－二乙酰氧基正丙胺基甲酰基）－２，４，６－三碘苯甲酸，与甲氧基乙酰氯反应，得到式（８）化合物３－甲氧基乙酰氨基－５－（２，３－二乙酰氧基正丙胺基甲酰基）－２，４，６－三碘苯甲酸；第二步：式（８）化合物与碳酸氢钠水溶液反应，得到式（９）化合物３－甲氧基乙酰氨基－５－（２，３－二羟基正丙胺基甲酰基）－２，４，６－三碘苯甲酸；第三步：式（９）化合物与氯化亚砜反应得到式（４）化合物３－甲氧基乙酰氨基－５－（２，３－二羟基正丙胺基甲酰基）－２，４，６－三碘苯甲酰氯；第四步：式（４）化合物与甲基氨基甘油反应，得到式（１）碘普罗胺粗品；第五步：式（１）碘普罗胺粗品经过提纯得到式（１）碘普罗胺。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王哲，张婷婷，熊安伟，王林正，谢卫，陈仕洪，
申请(专利权)人：浙江司太立制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：33