磷酸奥司他韦吸入粉雾剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种抗甲型、乙型流感的药物磷酸奥司他韦吸入粉雾剂及其制备方法。其特征是：本发明专利技术的磷酸奥司他韦吸入粉雾剂由磷酸奥司他韦和助雾化剂按8∶2～6∶4的重量比组成。本发明专利技术的磷酸奥司他韦吸入粉雾剂制备方法简单，流动性好，稳定性好。给药后药物可在呼吸道内代谢为具抗流感病毒活性的代谢物，发挥抗病毒作用，用于甲型及乙型流感的预防和治疗。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种抗甲型、乙型流感的药物。
技术介绍
流感是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，其发病率为各种传染性疾病之首。 根据流感病毒的核蛋白和基质蛋白抗原性的不同，将流感病毒分为甲型、乙型、丙型3个血清型。其中，甲型流感病毒的表面糖蛋白具有更高的变异性。甲型流感病毒根据病毒血凝素(Hemagglutinin，HA)和神经氨酸酶(Neuraminidase，NA)抗原性的不同，又将其分为不同的亚型。迄今已发现其HA至少有16种，分别以H1-H16命名，NA至少有9种，分别以 m-N9命名。H1-H16和m-N9搭配可产生100多个亚型，并且亚型间的交叉保护较差。且在流感病毒复制过程中，RNA聚合酶缺乏校正活性，大约每合成IO4个核苷酸就会掺入一个突变。抗原变异是甲型流感病毒的免疫逃避的重要原因。20世纪人类发生了 3次全球性流感大流行，均在1年内传遍全世界，导致大批人死亡，成为人类传染病史上最大的灾难。近年研究表明，具有高致病性的H5m、H9N2等甲型流感病毒，一旦发生变异会导致人间禽流感流行，能感染人类且病死率很高。进入2008年后，全球各地仍不断出现人或动物流感疫情。2009年3月在墨西哥暴发的Hmi病毒引起的 “人感染猪流感”疫情已波及到全球大部分地区，截止2009年底，该疫情已造成1483520人感染，25174人死亡。这表明甲型流感流行形势仍然非常严峻。鉴于甲型流感病毒的高变异性和流感形势的高严峻性，抗甲型流感的药物研究是当今医药学领域的热点研究课题。抗流感药物目前有两类，M2离子通道阻滞剂(金刚烷胺类)，神经氨酸酶抑制剂。20世纪90年代以前，预防和治疗流感的首选药物是金刚烷胺类。 包括1966年上市的金刚烷胺和1987年上市的金刚乙胺。由于这类药物副作用大、对乙型流感病毒无效等原因，其临床应用受到一定限制。更为关键的是，该类药物在临床的长期使用中，很多病毒株已形成对该类药物的耐药性。2009年暴发的甲型Hmi流感病毒对这两种药物均具有耐药性，使得该类药物在甲型Hmi流感的治疗中受到很多限制。而神经氨酸酶抑制剂不仅对甲型流感病毒有效，其对乙型流感病毒同样具有很好的作用，而且其抗病毒能力显著强于金刚烷胺类药物。中国卫生部颁布的甲型Hmi流感诊疗方案(2009年第三版)、美国食品药品监督管理局颁布的指导文件中，均将该类药物列为甲型Hmi流感抗病毒治疗的选用品种。神经氨酸酶抑制剂包括奥司他韦(商品名达菲，又名奥塞米韦)，扎那米韦以及帕那米韦。其中，奥司他韦被列为我国抗流感病毒治疗的首选药物，同时，世界卫生组织也将其推荐作为人禽流感预防和治疗的储备药品。奥司他韦的主要作用机理如下流感病毒表面存在有神经氨酸酶，它对流感病毒的复制、释放和侵袭力有重要影响，可以水解新生病毒和宿主细胞之间的结合键，释放新生病毒感染其他正常细胞。另外，神经氨酸酶还可以水解呼吸道分泌物中的黏蛋白，使分泌物的黏度降低，可帮助病毒穿过分泌层，侵袭呼吸道上皮细胞。奥司他韦在体内酯酶作用下水解成活性代谢产物奥司他韦羧酸，可以抑制流感病毒神经氨酸酶的活性，因此可以有效抑制病毒从宿主细胞中的释放和扩散，从而抑制病毒的复制和繁殖。而流感病毒感染宿主靶细胞的首要条件是能否与细胞表面的受体结合，且病毒与受体结合的能力也决定了流感病毒在人和动物间传播的能力。一般先由病毒表面的HA介导病毒粒子与宿主细胞表面糖蛋白受体唾液酸半乳糖结合，然后通过受体介导的内吞作用进入宿主细胞并在宿主细胞中复制。糖蛋白受体唾液酸半乳糖主要分布于呼吸系统内。因此流感病毒主要攻击人体呼吸系统，已有研究显示感染流感病毒致死的小鼠体内，肺脏中的病毒含量明显高于其它脏器。而肺部存在的酯酶有将奥司他韦转化成具有抗流感病毒活性的代谢产物奥司他韦羧酸的能力。现有的口服给药方式，奥司他韦不能在肺部形成有效的富集，只有小于10%的药物分布到肺部。并且已有报道口服奥司他韦可能造成消化道的不适，包括恶心、呕吐、腹泻、 腹痛等以及中枢神经系统的不良反应，如眩晕、头痛、失眠、疲劳等。而该药物的吸入粉雾剂，将药物直接输送到呼吸道发挥药效，避免了药物与消化道的接触，减少了药物胃肠道吸收后的全身分布，因在降低消化道和中枢神经系统的不良反应的同时，提高药物的疗效，达到高效、低不良反应的目的。目前市售的磷酸奥司他韦胶囊剂剂量为98. 5mg/次，每天两次。磷酸奥司他韦为前体药物，在体内酶的作用下，代谢为奥司他韦羧酸，分布到作用部位发挥药效。
技术实现思路
本专利技术公开了一种磷酸奥司他韦吸入粉雾剂，它是一种制备方法简单，流动性好， 稳定性好的制剂。给药后药物可在呼吸道内代谢为具抗流感病毒活性的代谢物，发挥抗病毒作用，用于甲型及乙型流感的预防和治疗。本专利技术将此大剂量药物开发成为适合肺部给药的吸入粉雾剂。首先，经肺部代谢实验证明磷酸奥司他韦能够在肺部很好地代谢为活性产物，进而更好地发挥药效。其次，组织分布实验研究表明，粉雾剂组相对口服溶液组的有效生物利用度为3. 23，即肺部活性产物的浓度曲线下面积是口服的3. 23倍，考虑到肺部给药的有效部位沉积率，由此可推算出肺部给药的适宜剂量。公式如下FPF · Dw · 3. 23+(I-FPF) · D Si= D p|8, Dw为肺部应给药剂量，D 口《为市售的口服胶囊剂剂量98. 5mg, FPF为二次沉积实验得到的肺部有效沉积率，按实验数据的40%，得到的肺部给药剂量D肺为51. 8mg,证明了肺部给药可减少给药剂量。接着，通过药动学实验，分析了肺部给药相对于口服溶液剂组的相对生物利用度，结果表明，肺部给药相对生物利用度较低，可明显减少进入血液循环的药量，从而减少不良反应的发生。最后，通过不同的处方工艺制备了适合于肺部给药的干粉吸入剂。按照常规吸入粉雾剂的处方设计，药物所占比例为40%以下，即辅料或载体占大部分，实验证明，即使制备处方的肺部有效沉积率达到40%以上，吸入处方总量需在300mg以上，而目前干粉吸入装置的单位处方粉末量仅为30mg左右，即患者需吸入10个单位处方粉末量才可达到给药要求。吸入药粉量过大，实际应用可行性低，患者顺应性差。本专利技术的处方方案中，药物量占制剂粉末的大部分，可大大减少吸入粉末的总量，吸入粉末的量用1-2个目前干粉吸入装置的单位处方粉末量完成载药，便于吸入给药，提高患者的顺应性。本专利技术的磷酸奥司他韦吸入粉雾剂由磷酸奥司他韦和助雾化剂按8 2 6 4 的重量比组成。磷酸奥司他韦和助雾化剂的优选的重量比为7 3。助雾化剂优选为精氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸或异亮氨酸。本专利技术的磷酸奥司他韦吸入粉雾剂，除了含有助雾化剂，还可含有喷干保护剂。喷干保护剂的重量占粉雾剂总重量0% 20%。喷干保护剂优选为乳糖、海藻糖、蔗糖、甘露醇或木糖醇。本专利技术的磷酸奥司他韦吸入粉雾剂的制备方法，包括将药物和辅料溶于水后经喷雾干燥或喷雾冷冻干燥即得。喷雾干燥条件优选为入口温度80-180°C，出口温度为60-120°C，输液泵流速为 l-3mL/min,雾化气流流速为400_700L/h，收集所得粉末。正交实验表明助雾化剂含量对粉雾剂的产率和雾化性能的影响最为显著。只有适中的助雾化剂含量，粉雾剂才会有较高的产率。虽本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种磷酸奥司他韦吸入粉雾剂，其特征是由磷酸奥司他韦和助雾化剂按８∶２～６∶４的重量比组成。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：汤玥，姜力群，鲁锡峰，朱家壁，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84