一种西替利司他的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种西替利司他的制备方法，具有产率高、反应条件温和、易于工业化生产等优点，步骤如下：（1）2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯与三光气反应得到2-甲氧羰基-4-卤苯基异氰酸酯；再加入十六醇，生成2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤代苯甲酸甲酯；（2）将2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤苯甲酸甲酯，以及甲基硼酸、碱加入到水和有机溶剂中，加入钯催化剂，反应得到2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯；（3）2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯进行酯水解反应，得2-(十六烷氧羰基)-5-甲基苯甲酸；（4）将2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸悬浮于吡啶中，在脱水剂作用下关环；纯化、转晶得西替利司他。

【技术实现步骤摘要】
一种西替利司他的制备方法
本专利技术涉及一种西替利司他的制备方法，属于药物制备方法

技术介绍
西替利司他（2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮，cetilistat）是由Alizyme公司开发的一种长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活，而达到减少热量摄入、控制体重的治疗作用。该药最大优点是不作用于神经系统，不影响胃肠道的其他酶活性，比现行的同类药物奥利司它更加安全。其结构式如下：西替利司他及其中间体的合成在美国专利US2007232825和US2003027821已有描述，国内文献未见西替利司他合成工艺的相关报道。美国专利US2007232825采用2-氨基-5-甲基苯甲酸起始原料，直接与氯甲酸十六醇酯酰化成环，得到西替利司他。该反应副产物多，难以纯化，需要过硅胶柱，导致收率低，不适于大量工业化。路线如下：专利US2003027821以对甲苯异氰酸酯为原料，与氯甲酸十六醇酯反应生成氨基甲酸酯中间体，经溴代、羰基化后，氯甲酸乙酯关环，得西替利司他。该方法需要用到大量冰醋酸，存在三废排放较多、反应条件苛刻、对设备要求高、不利于工业化生产等缺陷。
技术实现思路
针对上述现有技术，本专利技术提供了一种西替利司他的制备方法。本专利技术是通过以下技术方案实现的：西替利司他的制备方法，步骤如下：（1）以2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯为原料，与三光气反应得到2-甲氧羰基-4-卤苯基异氰酸酯，具体反应条件为：将含有三光气的有机溶液降温至-20℃～10℃，缓慢滴加2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯与碱的混合有机溶液，在碱的作用下三光气分解为光气，将2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯转化为2-甲氧羰基-4-卤苯基异氰酸酯；反应温度15℃～80℃，优选25℃～50℃，反应时间1～10小时，优选2～6小时。上述反应结束后，直接加入十六醇，反应生成2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤代苯甲酸甲酯，反应温度20℃～100℃（优选20℃～50℃），反应时间2～6小时；反应结束后，过滤，滤液减压蒸除溶剂，甲醇重结晶，得到2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤代苯甲酸甲酯；此两步反应的收率为：85%～95%。所述2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯、十六醇、三光气、碱四者的摩尔比为1:（1～1.5）:（0.35～1）:（1～5）。所述含有三光气的有机溶液中的溶剂，以及2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯与碱的混合有机溶液中的溶剂，均为有机溶剂，其中，含有三光气的有机溶液中，有机溶剂与三光气的用量配比关系为：每克三光气用8～12mL有机溶剂；2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯与碱的混合有机溶液中，有机溶剂与2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯的用量配比关系为：每克2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯用2～20mL有机溶剂，优选3～10mL。所述2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯中卤素为氯、溴或碘，优选溴。所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃。所述碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、DMAP、三甲胺、三乙胺、三丁胺、DIEA、DBU、咪唑、吡啶、N-甲基吗啉中的一种或多种，优选三乙胺、DIEA、吡啶、DBU等有机碱。（2）将2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤苯甲酸甲酯，以及甲基硼酸、碱加入到水和有机溶剂中，氮气保护下加入钯催化剂，经Suzuki偶联后得到2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯，反应条件：60℃～110℃，2～5小时；反应完毕，冷却降温，过滤，滤液减压蒸除溶剂，甲醇或乙腈重结晶，得2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯；此步反应的收率为65%～75%。所述2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤苯甲酸甲酯、甲基硼酸、碱、钯催化剂四者的摩尔比为1:（1～3）:（1～4）:（0.03～0.2）；所述水和有机溶剂的体积比为1：1～100，优选1:5～20；有机溶剂与2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤苯甲酸甲酯的用量配比关系为：每克2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤苯甲酸甲酯用2～20mL有机溶剂，优选3～10mL。所述有机溶剂选自1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯、NMP、DMF、甲酰胺、DMAC、DMSO、DME、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、HMPA等中的一种或多种，优选1,4-二氧六环、甲苯、NMP。所述碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、DMAP、三甲胺、三乙胺、三丁胺、DIEA、DBU、咪唑、吡啶、N-甲基吗啉等中的一种或多种，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠。所述钯催化剂选自醋酸钯、丙酸钯、氧化钯、硝酸钯、硫酸钯、三氟乙酸钯、乙酰丙酮钯、新戊酸钯、二氯化钯、二溴化钯、二碘化钯、二氯四氨合钯、乙酸四氨合钯、氢氧化钯、钯炭、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、(1,l'-双二苯基膦二茂铁)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三叔丁基膦)钯、(1,3-双(二苯基膦)丙烷)二氯化钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、(2,2'-联吡啶)二氯化钯、1,2双(二苯基膦)乙烷二氯化钯、1,4-双(二苯基膦)丁烷二氯化钯、双(三苯基膦)醋酸钯、乙二胺二氯化钯、二(氰基苯)二氯化钯、1,2-双(苯亚磺酰)乙烷二乙酸钯、(1,10-菲咯啉)二氯化钯、双(三-o-甲苯膦)二氯化钯、六氟乙酰丙酮钯、双[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]钯、双[三(2-甲苯基)膦]钯、双(三乙基膦)二氯化钯、双(乙腈)二氯化钯、双(二亚苄基丙酮)钯、双(甲基二苯基膦)二氯化钯、四(乙腈)四氟硼酸钯、(双环[2.2.1]庚-2,5-二烯)二氯钯、1,l'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯、1,l'双(二环己基膦基)二茂铁二氯化钯、1,l'-双(二异丙基膦基)二茂铁二氯化钯、(N,N,N',N'-四甲基乙二胺)二氯化钯、双[二环己基(4-二甲基氨苯基)膦]二氯化钯、双[二叔丁基(4-三氟甲苯基)膦]二氯化钯中的一种或多种。所述钯催化剂还可以与配体联合使用，所述配体选自三苯基膦、三乙基膦、三丁基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三苯氧基膦、三(邻甲基苯基)膦、三(对甲氧基苯基)膦、甲基二苯基膦、二环己基苯基膦、二叔丁基苯基膦、二环己基(4-二甲基氨苯基)膦、二叔丁基(4-三氟甲苯基)膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,3-双(二苯基膦)丙皖、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,2-双(苯亚磺酰)乙烷、2,2'-双二苯膦基-1,l'-联萘、1,l'-双二苯基膦二茂铁、1,l'-双(二叔丁基膦基)二茂铁、1.l'-双(二环己基膦基)二茂铁、1,l'-双(二异丙基膦基)二茂铁、2,3-0-异丙烯-2,3-二羟基-1,4-双二苯基膦丁烷中的一种或多种，优选钯炭、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、(1,l'-双二苯基膦二茂铁)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯。（3）将本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种西替利司他的制备方法，其特征在于：步骤如下：（1）以2‑氨基‑5‑卤代苯甲酸甲酯为原料，与三光气反应得到2‑甲氧羰基‑4‑卤苯基异氰酸酯；上述反应结束后，直接加入十六醇，反应生成2‑(十六烷氧羰基氨基)‑5‑卤代苯甲酸甲酯；（2）将2‑(十六烷氧羰基氨基)‑5‑卤苯甲酸甲酯，以及甲基硼酸、碱加入到水和有机溶剂中，氮气保护下加入钯催化剂，经Suzuki 偶联后得到2‑(十六烷氧羰基氨基)‑5‑甲基苯甲酸甲酯；所述2‑(十六烷氧羰基氨基)‑5‑卤苯甲酸甲酯、甲基硼酸、碱、钯催化剂四者的摩尔比为1:（1～3）:（1～4）:（0.03～0.2）；所述水和有机溶剂的体积比为1：1～100；所述有机溶剂选自1,4‑二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯、NMP、DMF、甲酰胺、DMAC、DMSO、DME、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、HMPA等中的一种或多种；所述碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、DMAP、三甲胺、三乙胺、三丁胺、DIEA、DBU、咪唑、吡啶、N‑甲基吗啉等中的一种或多种；所述钯催化剂选自醋酸钯、丙酸钯、氧化钯、硝酸钯、硫酸钯、三氟乙酸钯、乙酰丙酮钯、新戊酸钯、二氯化钯、二溴化钯、二碘化钯、二氯四氨合钯、乙酸四氨合钯、氢氧化钯、钯炭、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、(1,l'‑双二苯基膦二茂铁)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三叔丁基膦)钯、(1,3‑双(二苯基膦)丙烷)二氯化钯、(1,5‑环辛二烯)二氯化钯、(2,2'‑联吡啶)二氯化钯、1,2 双(二苯基膦)乙烷二氯化钯、1,4‑双(二苯基膦)丁烷二氯化钯、双(三苯基膦)醋酸钯、乙二胺二氯化钯、二(氰基苯)二氯化钯、1,2‑双(苯亚磺酰)乙烷二乙酸钯、(1,10‑菲咯啉)二氯化钯、双(三‑o‑甲苯膦)二氯化钯、六氟乙酰丙酮钯、双[1，2‑双(二苯基膦基)乙烷]钯、双[三(2‑甲苯基)膦]钯、双(三乙基膦)二氯化钯、双(乙腈)二氯化钯、双(二亚苄基丙酮)钯、双(甲基二苯基膦)二氯化钯、四(乙腈)四氟硼酸钯、(双环[2.2.1]庚‑2,5‑二烯)二氯钯、1,l'‑双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯、1,l' 双(二环己基膦基)二茂铁二氯化钯、1,l'‑双(二异丙基膦基)二茂铁二氯化钯、(N,N, N',N'‑四甲基乙二胺)二氯化钯、双[二环己基(4‑二甲基氨苯基)膦]二氯化钯、双[二叔丁基(4‑三氟甲苯基)膦]二氯化钯中的一种或多种；所述钯催化剂还可以与配体联合使用，所述配体选自三苯基膦、三乙基膦、三丁基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三苯氧基膦、三(邻甲基苯基)膦、三(对甲氧基苯基)膦、甲基二苯基膦、二环己基苯基膦、二叔丁基苯基膦、二环己基(4‑二甲基氨苯基)膦、二叔丁基(4‑三氟甲苯基)膦、1,2‑双(二苯基膦)乙烷、1,3‑双(二苯基膦)丙皖、1,4‑双(二苯基膦)丁烷、1,2‑双(苯亚磺酰)乙烷、2,2' ‑双二苯膦基‑1,l'‑联萘、1,l'‑双二苯基膦二茂铁、1,l'‑双(二叔丁基膦基)二茂铁、1.l'‑双(二环己基膦基)二茂铁、1,l'‑双(二异丙基膦基)二茂铁、2,3‑0‑异丙烯‑2,3‑二羟基‑1,4‑双二苯基膦丁烷中的一种或多种；（3）将上述制备的2‑(十六烷氧羰基氨基)‑5‑甲基苯甲酸甲酯，加入到5～20体积倍数的有机溶剂和水的混合溶剂中，再加入碱，酯水解；反应结束后，真空浓缩，残留物加入冰水中，调pH至7，过滤，滤饼真空干燥，得2‑(十六烷氧羰基)‑5‑甲基苯甲酸； 所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1,4‑二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯、NMP、DMF、甲酰胺、DMAC、DMSO、DME、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、水等中的一种或多种；所述碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、DMAP、三甲胺、三乙胺、三丁胺、DIEA、DBU、咪唑、吡啶、N‑甲基吗啉等中的一种或多种；（4）将上述制备的2‑(十六烷氧羰基氨基)‑5‑甲基苯甲酸，悬浮于吡啶中，在脱水剂作用下关环；反应完毕后，滴加至冰水中，过滤，滤饼真空干燥，然后进行纯化、转晶得最终产品，即为西替利司他；所述脱水剂选自浓硫酸、光气、三光气、乙酸酐、草酰氯、氯化亚砜、氯甲酸酯类、肽缩合剂中的一种或多种。...

【技术特征摘要】
1.一种西替利司他的制备方法，其特征在于：步骤如下：(1)以2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯为原料，与三光气反应得到2-甲氧羰基-4-卤苯基异氰酸酯；上述反应结束后，直接加入十六醇，反应生成2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤代苯甲酸甲酯；(2)将2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤苯甲酸甲酯，以及甲基硼酸、碱加入到水和有机溶剂中，氮气保护下加入钯催化剂，经Suzuki偶联后得到2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯；反应条件为：60℃～110℃，2～5小时；反应完毕，冷却降温，过滤，滤液减压蒸除溶剂，甲醇或乙腈重结晶，得2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯；所述有机溶剂选自1,4-二氧六环、甲苯、NMP；所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠；所述钯催化剂选自钯炭、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、(1,l'-双二苯基膦二茂铁)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯；所述2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤苯甲酸甲酯、甲基硼酸、碱、钯催化剂四者的摩尔比为1:(1～3):(1～4):(0.03～0.2)；所述水和有机溶剂的体积比为1：1～100；所述有机溶剂与2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤苯甲酸甲酯的用量配比关系为：每克2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤苯甲酸甲酯用2～20mL有机溶剂；(3)将上述制备的2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯，加入到5～20体积倍数的有机溶剂和水的混合溶剂中，再加入碱，酯水解；反应结束后，真空浓缩，残留物加入冰水中，调pH至7，过滤，滤饼真空干燥，得2-(十六烷氧羰基)-5-甲基苯甲酸；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯、NMP、DMF、甲酰胺、DMAC、DMSO、DME、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、水中的一种或多种；所述碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、DMAP、三甲胺、三乙胺、三丁胺、DIEA、DBU、咪唑、吡啶、N-甲基吗啉中的一种或多种；(4)将上述制备的2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸，悬浮于吡啶中，在脱水剂作用下关环；反应完毕后，滴加至冰水中，过滤，滤饼真空干燥，然后进行纯化、转晶得最终产品，即为西替利司他；所述脱水剂选自浓硫酸、光气、三光气、乙酸酐、草酰氯、氯化亚砜、氯甲酸酯类、肽缩合剂中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的西替利司他的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)具体为：将含有三光气的有机溶液降温至-20℃～10℃，滴加2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯与碱的混合有机溶液，在碱的作用下三光气分解为光气，将2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯转化为2-甲氧羰基-4-卤苯基异氰酸酯；反应温度15℃～80℃，反应时间1～10小时；上述反应结束后，直接加入十六醇，反应生成2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤代苯甲酸甲酯，反应温度20℃～100℃，反应时间2～6小时；反应结束后，过滤，滤液减压蒸除溶剂，甲醇重结晶，得到2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤代苯甲酸甲酯；所述2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯、十六醇、三光气、碱四者的摩尔比为1:(1～1.5):(0.35～1):(1～5)；所述含有三光气的有机溶液中的溶剂，以及2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯与碱的混合有机溶液中的溶剂，均为有机溶剂，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；所述2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯中卤素为氯、溴或碘；所述碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、DMAP、三甲胺、三乙胺、三丁胺、DIEA、DBU、咪唑、吡啶、N-甲基吗啉中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的西替利司他的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，将2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯转化为2-甲氧羰基-4-卤苯基异氰酸酯的反应温度为25℃～50℃，反应时间为2～6小时；所述含有三光气的有机溶液中，有机溶剂与三光气的用量配比关系为：每克三光气用8～12mL有机溶剂；2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯与碱的混合有机溶液中，有机溶剂与2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯的用量配比关系为：每克2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯用2～20mL有机溶剂；所述2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯中卤素为溴；所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃；所述碱选自三乙胺、DIEA、吡啶、DBU。4.根据权利要求1～3中任一项所述的西替利司他的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)具体为：将2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯，加入到5～20体积倍数的有机溶剂和水的混合溶剂中，再加入碱，酯水解，反应温度20℃～100℃，反应时间0.5～10小时；反应结束后，真空浓缩，残留物加入冰水中，调pH至7，过滤，滤饼真空干燥，得2-(十六烷氧羰基)-5-甲基苯甲酸；所述2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯与碱的摩尔比为1:1～8；所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇；所述有机溶剂与水的体积比为30:1～5:1；所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾。5.根据权利要求1～3中任一项所述的西替利司他...

【专利技术属性】
技术研发人员：邢艳秋，李运波，杨冬霞，齐玉威，邵涛明，娄艳华，王发明，马媛媛，
申请(专利权)人：山东创新药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37