一种制备哌马色林及其酒石酸盐的方法技术

本发明专利技术提供一种改进制备哌马色林及其酒石酸盐的方法。所述方法包括利用化合物4‑(4‑氟苄基氨基)‑1‑甲基哌啶作为起始物料在三乙胺参与下，与三光气进行酰化反应，制备化合物(4‑氟苄基)‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)氨基甲酰氯；然后(4‑氟苄基)‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)氨基甲酰氯与4‑异丁氧基苄胺在三乙胺存在下进行反应制备哌马色林及其酒石酸盐。所述方法简洁、高效、经济，中间体质量可控，适合工业化制备。

A method for preparation of Mashailin and tartaric acid salt

The invention provides a preparation method of Mashailin tartrate and improved system. The method includes the use of compound 4 (4 fluorine benzylamino) 1 methyl piperidine as the starting material in three was involved in the acylation reaction with phosgene, three, preparation of compound (4 Fluorobenzyl) (1 1-oxyl 4 base) carbamic chloride; and (4 Fluorobenzyl) (1 1-oxyl 4 base) carbamic chloride and 4 isobutoxy benzylamine were prepared with Mashailin and tartaric acid salt in the presence of triethylamine three. The method is simple, efficient and economical, and the quality of the intermediate is controllable. It is suitable for industrial preparation.

【技术实现步骤摘要】
一种制备哌马色林及其酒石酸盐的方法
本专利技术属于有机及药物合成
，具体涉及一种改进的制备哌马色林及其酒石酸盐的方法。
技术介绍
哌马色林(又名匹莫范色林)，通用名Pimavanserin，商品名Nuplazid，也称为N-[(4-氟苯基)甲基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-N’-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-脲、1-(4-氟苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-[4-(2-甲基丙氧基)苯甲基]脲或、N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)尿素或ACP-103,结构式如下：式(Ⅰ)哌马色林为非多巴胺神经递质类物质，作为5-HT2A受体的反向激动剂，可以选择性阻断5-羟色胺2A受体而不影响多巴胺的作用。哌马色林显示出抗精神病、抗运动障碍和抗失眠的活性。式(Ⅱ)为哌马色林酒石酸盐，也称为N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐。该盐具有改善的水溶解性，因而生物利用度提高，以及对于药物组合配制而言改善的加工特性。哌马色林是位于美国圣地亚哥阿卡迪亚药品公司(AcadiaPharmaceuticals)研发的口服帕金森病精神症治疗药物，于2014年9月3日获美国食品药品监督管理局(FDA)授予突破性疗法认证。2014年底,阿卡迪亚向FDA递交哌马色林的新药申请。WO2006036874、WO2008141057、WO2014085362等专利文献公开了哌马色林及其酒石酸盐的一种制备方法，该方法包括将(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺与4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基异腈酸酯反应，在某些实施方案中，对于每当量的4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基异腈酸酯，使用约0.9至约1.1当量的(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺。中国专利CN200780026881.2公开了用如下所示的路线制备哌马色林及其酒石酸盐的方法。该方法中使用光气制备4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基异腈酸酯，光气剧毒,对环境影响较大，危害生产成员的健康，且反应过程需保证无水，需要配套的设备,得到的4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基异腈酸酯稳定性很差，不宜保存。4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基异腈酸酯为液态物质，纯度较低且难以经过后处理纯化,获得的哌马色林需经多次纯化处理操作才能得到合格产品。
技术实现思路
本专利技术克服了现有技术在制备哌马色林的方法中存在的问题，提供一种改进制备哌马色林及其酒石酸盐的方法，所述方法简洁、高效、经济，中间体质量可控，适合工业化制备。本专利技术提供一种制备哌马色林的方法，其包括利用化合物2，即(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰氯与化合物3，即4-异丁氧基苄胺反应制备哌马色林，式(Ⅰ)及其酒石酸盐式(Ⅱ)。本专利技术所述制备哌马色林及其酒石酸盐的方法，所述的化合物2是采用化合物1，即4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶作为起始物料，在三乙胺(以下缩写为TEA)参与下，与三光气(以下缩写为BTC)进行酰化反应，制备化合物2，即(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰氯，在一些实施例中，步骤包括将BTC溶于二氯甲烷中，温降至0℃，保持体系内温为0℃状态下缓慢滴加入化合物1和TEA的二氯甲烷溶液，搅拌，升温至室温反应，获得化合物2。在一些实施例中，所述的碱为有机碱。在一些实施例中，所述的碱为包括但不限于TEA、吡啶、DBU、DMAP、N-甲基吗啉等。在一些实施例中，所述碱的量为大约1.0摩尔至大约4.0摩尔。在一些实施例中为大约2.0摩尔。在一些实施例中，所述的酰化反应使用三光气。在一些实施例中，所述的酰化试剂为包括但不限于BTC、光气、双光气等。在一些实施例中，所述的溶剂为非质子化有机溶剂。在一些实施例中，所述的溶剂为包括但不限于二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃。在一些实施例中，所述溶剂的量为大约5.0摩尔体积至大约20.0摩尔体积。在一些实施例中为大约10.0摩尔体积。在一些实施例中，相对于1摩尔的4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶，所述三光气的量为大约0.34摩尔至大约1.0摩尔；在一些实施例中为大约0.35摩尔至大约0.5摩尔。在一些实施例中，滴加的温度为0℃，反应的温度为室温。在一些实施例中，滴加的温度为大约-20℃至大约10℃，反应的温度为大约0℃至大约40℃。在一些实施例中，反应的时间为24h。在一些实施例中，室温反应的时间为大约10小时至大约30小时。本专利技术所述制备哌马色林的方法，所述的化合物(Ⅰ)，是采用化合物2，即(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰氯作为中间物料，与化合物3，即4-异丁氧基苄胺，在三乙胺(以下缩写为TEA)参与下进行反应，制备哌马色林(Ⅰ)，在一些实施例中，步骤包括将化合物3和三乙胺溶于1,4-二氧六环中，室温状态下缓慢滴加入化合物2的1,4-二氧六环溶液，搅拌，升温至100℃反应，获得哌马色林式(Ⅰ)。在一些实施例中，所述的碱为TEA。在一些实施例中，所述的碱为包括但不限于TEA、吡啶、DBU、DMAP、三乙胺盐酸盐、LDA等。在一些实施例中，所述碱的量为大约0.0摩尔至大约3.0摩尔。在一些实施例中为大约1.0摩尔。在一些实施例中，所述的溶剂为非质子化有机溶剂。在一些实施例中，所述的溶剂为包括但不限于1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、DMSO。在一些实施例中，所述溶剂的量为大约2.0摩尔体积至大约20.0摩尔体积。在一些实施例中为大约10.0摩尔体积。在一些实施例中，相对于1摩尔的(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰氯，所述4-异丁氧基苄胺的量为大约0.9摩尔至大约1.1摩尔；在一些实施例中为大约1.0摩尔。在一些实施例中，反应的温度为70℃。在一些实施例中，反应的温度为大约室温至大约130℃。在一些实施例中，反应的时间为24h。在一些实施例中，反应的时间为大约10小时至大约50小时。本专利技术所述的制备哌马色林酒石酸盐方法，是采用式(Ⅰ)化合物，即N-[(4-氟苯基)甲基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-N’-[[4-(2-甲基丙氧基)本机]甲基]-脲作为中间物料，与L-酒石酸进行成盐反应，制备哌马色林酒石酸盐，式(Ⅱ)，在一些实施例中，包括将式Ⅰ化合物溶于无水乙醇中，升温至50℃搅拌溶解，缓慢滴加入L-酒石酸的乙醇溶液，搅拌，澄清，缓慢降温至室温搅拌2h，再降温至-5℃搅拌14h，过滤，获得哌马色林酒石酸盐，式(Ⅱ)。在一些实施例中，该成盐酸为无机酸、单羧酸或二羧酸、和磺酸。在一些实施例中，该成盐酸为L-酒石酸。在一些实施例中，所述的酸为包括但不限于盐酸、醋酸、草酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、柠檬酸、苹果酸等。在一些实施例中，该成盐酸的量为大约0.5摩尔至大约2.0摩尔。在一些实施例中为大约0.6摩尔。在一些实施例中，所述的溶剂为无水乙醇。在一些实施例中，所述溶剂的量为大约2.0摩尔体积至大约30.0摩尔体积。在一些实施例中为大约12.0摩尔体积。在一些实施例中，式Ⅰ溶解的温度为50℃。在一些实施例中，式Ⅰ溶解的温度为大约40℃至大约80℃。在一些实施例中，低温搅拌的时间为14本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物式2，(4‑氟苄基)‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)氨基甲酰氯及其制备方法，包括使用化合物4‑(4‑氟苄基氨基)‑1‑甲基哌啶作为起始物料，在三乙胺参与下，与三光气进行酰化反应，制备化合物

【技术特征摘要】
1.一种化合物式2，(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰氯及其制备方法，包括使用化合物4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶作为起始物料，在三乙胺参与下，与三光气进行酰化反应，制备化合物2.一种使用化合物制备式2制备哌马色林半酒石酸盐，式(Ⅱ)的方法，其特征在于在碱存在下，在有机溶剂中，利用化合物2，即(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰氯与化合物3，即4-异丁氧基苄胺制备哌马色林，式(Ⅰ)，再经过成盐制备哌马色林半酒石酸盐，即式(Ⅱ)3.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的碱为有机碱，包括但不限于TEA、吡啶、DBU、DMAP、N-甲基吗啉等。4.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的所述碱的量为1.0摩尔至4.0摩尔。5.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述酰化反应使用三光气，所述的酰化试剂为包括但不限于三光气、光气、双光气...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷鑫，田发银，何方，李东明，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44