一种匹莫范色林的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种匹莫范色林的制备方法，其采用下述方法步骤：（1）4‑异丁氧基苯甲醛与盐酸羟胺在碱液中反应制得4‑异丁氧基苯甲醛肟；（2）采用还原剂将4‑异丁氧基苯甲醛肟还原生成4‑异丁氧基苄胺；（3）采用羰基化合物与4‑异丁氧基苄胺反应制得所述的N‑(4‑异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯；（4）所述N‑(4‑异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯与N‑(4‑氟苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺反应，即可得到匹莫范色林。本方法制备所述的4‑异丁氧基苯甲醛肟时不用加热，减少能耗；以锌粉替代氢气和钯碳生成4‑异丁氧基苄胺；以价廉易得的碳酸二苯酯替代有剧毒的光气，昂贵的DPPA，从而提高了安全性，有利于环境保护。

A preparation method of pimavanserin.

The invention discloses a method for preparing a pimavanserin, using the following steps: (1) 4 isobutoxy benzaldehyde with hydroxylamine hydrochloride in alkaline solution was prepared by the reaction of 4 isobutoxy benzaldoxime; (2) with a reducing agent 4 isobutoxy benzaldoxime the 4 generation reduction isobutoxy benzylamine; (3) the use of carbonyl compounds and 4 isobutoxy reaction for N benzylamine (4 isobutoxy benzyl) amino acid phenyl ester; (4) the N (4 Ding Yangji isopropyl benzyl) phenyl carbamate and N (4 Fluorobenzyl) 1 1-oxyl 4 amine, can get the pimavanserin. The preparation method of the 4 isobutoxy benzaldoxime without heating, reduce energy consumption; to replace zinc hydrogen and palladium carbon generated 4 isobutoxy with cheap two phenyl benzylamine; carbonate to substitute for phosgene, expensive DPPA, so as to improve the safety, benefit environmental protection.

【技术实现步骤摘要】
一种匹莫范色林的制备方法
本专利技术属于医药化学领域，尤其是一种匹莫范色林的制备方法。
技术介绍
匹莫范色林（通用名：Pimavanserin，商品名：Nuplazid）是阿卡迪亚制药公司自主研发的专利药，用于治疗帕金森氏病精神症状，为非多巴胺神经递质类似物，可以选择性性阻断5羟色-胺2A受体而不影响多巴胺的作用。匹莫范色林于2014年9月3日获美国食品药品监督管理局(FDA)授予突破性疗法认证。2016年4月FDA批准其治疗伴随帕金森氏病精神病患者，以满足缓解帕金森患者出现的幻觉和妄想等精神症状。匹莫范色林是一种非典型抗精神病药物，也是FDA批准的首个也是唯一一种选择性靶向5-HT2A受体的药物，属高选择性5羟色胺受体2A亚型反向激动剂，该药不仅优先靶向5-HT2A受体，同时不具有多巴胺受体活性，所以可避免多数精神分裂症药物所具有的多巴胺受体及其他受体激活副作用，如不自主震颤。国际专利申请WO2006036874A1报道了如下合成路线：该路线的缺点：（1）使用氢气参加反应需要在高压下进行，安全性低；反应中使用钯碳价格昂贵。（2）反应中涉及到有毒性的光气，对操作者的健康影响较大，不利于环境保护，安全性低，不适合工业生产。美国专利申请US20080280886报道如下合成路线：该路线使用的DPPA价格昂贵，反应过程中将经过叠氮化物中间体，生成叠氮副产物，叠氮化物不稳定，存在爆炸等安全隐患。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种简单易行、成本较低的匹莫范色林的制备方法为解决上述技术问题，本专利技术采用下述方法步骤：（1）4-异丁氧基苯甲醛与盐酸羟胺在碱液中反应制得4-异丁氧基苯甲醛肟；（2）采用还原剂将4-异丁氧基苯甲醛肟还原生成4-异丁氧基苄胺；（3）采用羰基化合物与4-异丁氧基苄胺反应制得所述的N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯；（4）所述N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯与N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺反应，即可得到匹莫范色林；本专利技术所述步骤（1）中，反应温度为15～90℃，所述碱液为氢氧化钠溶液或碳酸钾溶液。优选的，反应温度为20～25℃。本专利技术所述步骤（2）中，还原剂为锌粉，反应温度为25～80℃，所述4-异丁氧基苯甲醛肟与锌粉的摩尔比为1:5～1:15。优选的，反应温度为30～40℃，4-异丁氧基苯甲醛肟与锌粉的摩尔比为1:10～1:12。本专利技术所述步骤（3）中，羰基化合物为碳酸二苯酯，采用三乙胺为缚酸剂，反应温度为20～50℃，所述4-异丁氧基苄胺与碳酸二苯酯的摩尔比为1:1～1:2。优选的，反应温度为35～40℃。采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本专利技术制备所述的4-异丁氧基苯甲醛肟时不用加热，减少能耗；以锌粉替代氢气和钯碳生成4-异丁氧基苄胺；以价廉易得的碳酸二苯酯替代有剧毒的光气，昂贵的DPPA，从而提高了安全性，有利于环境保护。本专利技术以碳酸二苯酯替代有剧毒的光气、昂贵的DPPA，简单易行，成本低，安全性好，环保，适合工业化生产。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明。本匹莫范色林的制备方法是以4-异丁氧基苯甲醛为起始原料，与盐酸羟胺反应生成4-异丁氧基苯甲醛肟，之后用锌粉将4-异丁氧基苯甲醛肟还原生成4-异丁氧基苄胺，接着4-异丁氧基苄胺与碳酸二苯酯反应得到N-（4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯，最后与N-（4-氟苄基）-1-甲基哌啶-4-胺反应得到匹莫范色林；其合成路线如下式：各步骤的工艺如下所述：（1）在反应器中，在水中加入盐酸羟胺和碱液，碱液为氢氧化钠溶液或碳酸钾溶液，优选氢氧化钠溶液；搅拌下缓慢滴加溶于溶剂中的4-异丁氧基苯甲醛，所述溶剂为乙醇或THF（四氢呋喃），优选乙醇；4-异丁氧基苯甲醛与盐酸羟胺的摩尔比为1:1～1:3，优选为1:1.5～1:2；在15～90℃，优选20～25℃的温度下进行反应，TLC检测反应。减压蒸出溶剂，水和二氯甲烷萃取，然后处理得到4-异丁氧基苯甲醛肟。（2）在反应器中，搅拌下加入溶解在溶剂中的4-异丁氧基苯甲醛肟，所述溶剂为冰乙酸、四氢呋喃或甲醇，优选冰乙酸；缓慢下加入锌粉，4-异丁氧基苯甲醛肟与锌粉的摩尔比为1:5～1:15，优选为1:10～1:12；在25～80℃，优选30～40℃的温度下进行反应，TLC检测反应。过滤悬浮液，减压蒸出溶剂，然后处理得到4-异丁氧基苄胺。（3）在反应器中，搅拌下加入溶解在溶剂中的4-异丁氧基苄胺和碳酸二苯酯和缚酸剂，所述溶剂二氯甲烷，缚酸剂为三乙胺；4-异丁氧基苄胺与碳酸二苯酯的摩尔比为1:1～1:2；在20～50℃，优选35～40℃的温度下进行反应，TLC检测反应。减压蒸出溶剂，得到粗产品，对粗产品进行重结晶，得到N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯。（4）所述N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯与N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺反应，即可得到匹莫范色林。实施例1：本匹莫范色林的制备方法的具体工艺如下所述。（1）4-异丁氧基苯甲醛肟的制备：在室温下将盐酸羟胺（15.6g，0.224mol）和氢氧化钠（8.98g，0.224mol）加入到100g水中，搅拌15分钟，缓慢地滴加溶于150mL乙醇的4-异丁氧基苯甲醛（20g，0.112mol），在室温下反应40min，TLC检测反应，反应结束后，减压蒸出乙醇，水（250mL）和二氯甲烷(250mL)萃取，分出有机层，水层用二氯甲烷（100mL*2）洗涤，合并有机相，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出二氯甲烷，得到4-异丁氧基苯甲醛肟粗品。对粗品重结晶，加石油醚（25.0g），加热到回流，粗品全溶，维持1小时。在0～5℃下搅拌5小时，析出固体，过滤，得到产品20.60g,收率为95%。所得4-异丁氧基苯甲醛肟核磁数据如下：H1NMR(500MHz,DMSO)δ8.042(s.1H),7.482-7.499(d.2H),6.923-6.940(d,2H),3.744-3.757(d.2H),1.970-2.049(m,1H),0.969-0.983(d,6H)。（2）4-异丁氧基苄胺的制备：在室温下将4-异丁氧基苯甲醛肟（20.0g，0.103mol）加入到冰乙酸中，搅拌下缓慢加入锌粉（67.7g，1.03mol），之后在30～35℃搅拌15min，TLC检测反应。反应结束后，过滤悬浮液，减压蒸除冰乙酸，加入三氯甲烷，按质量比为1:1加入浓盐酸析出白色固体，过滤得到固体，用氢氧化钠溶液使其碱化，然后三氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出三氯甲烷，得到淡黄色的4-异丁氧基苄胺12.1g，收率为65%。所得4-异丁氧基苄胺核磁数据如下：H1NMR(500MHz,DMSO)δ8.410(s.2H),7.392-7.410(d,2H),6.930-6.959(m,2H),3.911(s,2H),3.735-3.748(d,2H),1.957-2.037(m,1H),0.958-0.972(d,2H)。（3）制备得到N-（4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯：在室温下将4-异丁氧基苄胺（10.0g，0.056mol）加入到50ml的二氯甲烷中，搅拌下加入碳酸二苯酯（11本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，其采用下述方法步骤：（1）4‑异丁氧基苯甲醛与盐酸羟胺在碱液中反应制得4‑异丁氧基苯甲醛肟；

【技术特征摘要】
1.一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，其采用下述方法步骤：（1）4-异丁氧基苯甲醛与盐酸羟胺在碱液中反应制得4-异丁氧基苯甲醛肟；（2）采用还原剂将4-异丁氧基苯甲醛肟还原生成4-异丁氧基苄胺；（3）采用羰基化合物与4-异丁氧基苄胺反应制得N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯；（4）所述N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯与N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺反应，即可得到所述的匹莫范色林；。2.根据权利要求1所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，反应温度为15～90℃，所述碱液为氢氧化钠溶液或碳酸钾溶液。3.根据权利要求2所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于：所述反应温度为20～25℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：尚振华，贺晓娟，
申请(专利权)人：河北科技大学，
类型：发明
国别省市：河北,13