作为激酶抑制剂的经取代大环及其使用方法技术

本发明专利技术涉及新的经取代大环化合物，其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。本发明专利技术的化合物和组合物具有蛋白激酶抑制活性，并且预期可用于治疗蛋白激酶介导的疾病和病症。

Large substituted macrocyclic as kinase inhibitors and methods of use thereof

The present invention relates to novel substituted macrocyclic compounds which are pharmaceutically acceptable salts, solvents, compounds, and hydrates. The compounds and compositions of the present invention have protein kinase inhibitory activity and are expected to be useful in the treatment of protein kinase mediated diseases and disorders.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为激酶抑制剂的经取代大环及其使用方法交叉引用本专利技术要求于2014年8月20日提交的美国临时专利申请No.62/070,250的权益，其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及激酶抑制剂及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、前药和代谢物，其制备方法，以及这些化合物用于治疗激酶介导的疾病和病症如癌症的用途。
技术介绍
蛋白激酶代表催化靶蛋白底物的磷酸化的大家族的酶。磷酸化通常是磷酸基团从ATP到蛋白质底物的转移反应。磷酸基团与蛋白质底物的常见连接点包括例如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。蛋白激酶家族中激酶的实例包括但不限于Abl1(v-AblAbelson鼠白血病病毒癌基因同源物1)、Akt、Alk、Bcr-Abl1、Blk、Brk、Btk、c-Kit、c-Met、c-Src、c-Fms、CDK1-10、b-Raf、c-Raf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Flt-1、Fps、Frk、Jak、KDR、MEK、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、Ros、Tie、Tie2和Zap70。由于其在许多细胞过程中的活性，蛋白激酶已经作为重要的治疗靶标出现。ALK(间变淋巴瘤激酶)是一种1620个氨基酸的跨膜蛋白，由具有氨基末端信号肽的胞外结构域，具有带有胰岛素受体底物-1的结合位点的近膜片段的胞内结构域和羧基末端激酶结构域组成。ALK是胰岛素受体酪氨酸激酶的成员。棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)是120KDa的胞质蛋白，其涉及微管和微管结合蛋白的形成。EML4-ALK是由2号染色体短臂上的反向引起的新融合基因，其将EML4的外显子1-13连接到ALK的外显子20-29。在约3-13％的NSCLC(非小细胞肺癌)患者中鉴定到EML4-ALK融合的存在。为此，已经尝试鉴定用作蛋白激酶抑制剂的小分子。例如，氨基杂芳基化合物二芳基脲(PCTWO2004/076412)已经被描述为ALK/c-MET抑制剂。表皮生长因子(EGF)是广泛分布的生长因子，其在癌症中可以刺激癌细胞增殖，阻断细胞凋亡，激活侵袭和转移，并刺激血管生成(Citri等，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.7：505，2006；Hynes等，Nat.Rev.Cancer5：341，2005)。EGF受体(EGFR或ErbB)是跨膜的酪氨酸激酶受体，属于四种相关受体的家族。大多数人上皮癌通过生长因子和该家族的受体的功能性活化来标记(Ciardiello等，NewEng.J.Med.358：1160，2008)，使得EGF和EGFR是癌症治疗的天然靶标。人表皮生长因子受体(HER)酪氨酸激酶家族由四种结构相关的细胞受体组成：表皮生长因子受体(EGFR；HER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4。因此，可以一起抑制蛋白激酶例如ALK、ROS1或EGFR激酶活性的化合物可以用于治疗人疾病，例如癌症。专利技术概述本专利技术提供了式I的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药或对映体或代谢物，其中R1是C1-6烷基或NH2(R2R3)C-；R2和R3独立地为H或C1-6烷基。本专利技术还提供了药物组合物，其包含上述式I化合物和药学上可接受的载体。本专利技术还提供了用于治疗或预防激酶介导的疾病的方法，包括向哺乳动物受试者施用治疗有效量的上述式I的任何化合物。专利技术详细描述在本专利技术的一些实施方案中，本专利技术提供了式I的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物或对映体或前药或代谢物，其中R1是C1-6烷基或NH2(R2R3)C-；R2和R3独立地为H或C1-6烷基。在某些实施方案中，本专利技术提供了非限制性的选自以下的化合物：等，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药或代谢物。在另一些实施方案中，本专利技术的化合物是代谢物的形式。在另一些实施方案中，本专利技术的化合物是前药的形式。在一些实施方案中，本专利技术的化合物是对映体。在另一些实施方案中，本专利技术的化合物是非对映体。在另一个实施方案中，本专利技术化合物中的氘富集为至少约1％。在一些实施方案中，本专利技术提供了包含本专利技术化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在某些实施方案中，所述组合物用于治疗由蛋白激酶调节的疾病。在某些实施方案中，所述组合物用于预防或治疗过度增殖性病症和/或血管生成病症。在另一些实施方案中，所述药物组合物适合于口服、肠胃外或静脉内施用。在一些实施方案中，本专利技术提供了调节激酶信号转导的方法，所述方法包括向哺乳动物受试者施用治疗有效量的本文所述的任何本专利技术化合物。在另一些实施方案中，本文提供了用于治疗或预防ALK、ROS1和/或EGFR(包括所有融合和/或突变激酶)介导的病症的方法，所述方法包括向哺乳动物受试者施用治疗有效量的任何本文所述的本专利技术化合物。在一些实施方案中，本专利技术提供了治疗瘤形成的方法。在另一些实施方案中，本专利技术提供了用于治疗癌症疾病的方法，所述疾病包括但不限于肺癌、乳腺癌、脑癌、慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，本专利技术提供了药物组合物，其包含本专利技术的化合物与一种或多种用于治疗瘤形成的抗癌剂的组合。在另一些实施方案中，本专利技术提供了用于治疗或预防过度增殖性疾病的方法。以下定义应当有助于理解本文所述的本专利技术。术语“烷基”旨在包括直链、支链和环状烃基，其仅含有单一碳-碳键并且其可以是未经取代的或任选地经一个或多个官能团取代的。烷基的优选链长为1至6个碳原子。C1-C6烷基旨在包括C1(甲基)、C2(乙基)、C3(正丙基、异丙基)，C4(例如，正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、C5(例如，正戊基)和C6烷基。烷基可以是经取代的或未经取代的。说明性的经取代烷基包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氨基甲基、氨基乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、2-氟乙基和2-甲氧基乙基等。当关于本专利技术的化合物使用时，术语“药学上可接受的”是指对于施用给受试者安全的化合物形式。例如，已经通过管理机构或监管机构，例如美国的食品和药物管理局(FDA)批准，用于通过口服摄取或任何其他施用途径向哺乳动物使用的本专利技术化合物的游离碱、盐形式、溶剂合物、水合物、前药或衍生形式是药学上可接受的。短语“有效量”旨在量化每种药剂的量，相对于每种药剂本身的治疗，其将实现改善疾病严重性和发生频率的目标，同时避免通常与替代疗法相关的副作用。在一个实施方案中，有效量以单一剂型或多种剂型施用。本专利技术的起始材料是已知的、可商购的或可以以类似于或根据本领域已知的方法合成。许多起始材料可以根据已知的方法制备，并且特别地，可以使用实施例中描述的方法制备。在合成原料时，在某些情况下，官能团在需要时用合适的保护基保护。保护基、其引入和移除在下文中描述。在根据所需程序合成式I化合物中，在一些实施方案中步骤以适合于制备化合物的顺序进行，包括本文所述的程序或本文所述步骤的替代顺序，并且在一个实施方案中，在必要时之前或之后具有通过额外的保护/去保护步骤。在一些实施方案中，中间体分离或原位进行，并且有或没有纯化。用于合成描述在此的抑制剂化合物的合成化学转化以及保护基团方法(保护与去保护)均是本领域公知的，包括，如R.L本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如通式I所示的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.20 US 62/070,2501.一种如通式I所示的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物或对映体，其中R1是C1-6烷基或NH2(R2R3)C-；R2和R3各自独立地为H或C1-6烷基。2.选自下组的一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：3.一种药物组合物，其包含权利要求1至2所述的化合物，以及药学上可接受的载体。4.权利要求1至2中任一项所述的化合物或权利要求3所述的药物组合物，其作为药剂的用途。5.权利要求1至2中任一项所述的化合物或权...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏晓阳，张大为，
申请(专利权)人：苏州韬略生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32