作为IDH2抑制剂的杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及新的杂环化合物、它们的衍生物、其可药用盐、溶剂化物和水合物。本发明专利技术的化合物和组合物具有IDH抑制活性，并且可用于治疗异柠檬酸脱氢酶介导的疾病和病症。本文公开的新的杂环化合物包括嘧啶和三嗪。

Heterocyclic compounds as IDH2 inhibitors

The present invention relates to new heterocyclic compounds, their derivatives, their medicinal salts, solvents and hydrates. The compounds and compositions of the present invention have IDH inhibitory activity and can be used for the treatment of ISO - ISO - dehydrogenase - mediated diseases and diseases. The new heterocyclic compounds in this paper include pyrimidine and three azine.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为IDH2抑制剂的杂环化合物本专利技术的领域本专利技术涉及酶的抑制剂和其可药用盐、溶剂化物、水合物、前体药物和代谢物，其制备方法，以及这种化合物治疗异柠檬酸脱氢酶介导的疾病和病症的用途，例如，癌症。专利技术背景异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧成为2-氧代戊二酸(即，a-酮戊二酸)。这些酶属于两个独特的亚类，其中一个使用NAD(+)作为电子受体，另一个使用NADP(+)。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶∶三种NAD(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶，它们定位于线粒体基质，两种NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶，其中一种位于线粒体，另一种主要位于胞液。每种NADP(+)依赖性同功酶是同源二聚体。人类IDH2基因编码452个氨基酸的蛋白。IDH2的核苷和氨基酸序列可分别见于GenBank目录NM_002168.2和NP002159.2。人类IDH2的核苷和氨基酸序列还描述在下列文献中：例如，Huh等人的Submitted(NOV-1992)(EMBLIGenBanklDDBJ数据库)；以及TheMGCProjectTeam，GenomeRes.14:2121-2127(2004)。已经发现，存在于某些癌细胞中的IDH1/2的突变，可以产生酶催化α-酮戊二酸的NAPH依赖性还原为R(-)-2-羟基戊二酸(2HG)的新能力。2HG不是由野生型IDH1/2形成的。人们认为，2HG的产生有助于癌症的形成和发展(Dang，L等人，Nature2009,462:739-44)。因此，抑制突变体IDH1/2和它们的alpha羟基新活性是癌症的潜在治疗法。相应地，还需要具有alpha羟基新活性的IDH1/2突变体的抑制剂。本专利技术概述在本专利技术的一些实施方案中，提供了式I的化合物∶或其可药用盐、溶剂化物或前体药物或立体异构体或互变异构体或代谢物，其中，R1和R2独立地是-C(O)OR3、-C(O)R3、-SO2R3或任选被一个或多个R4取代的C1-C6烷基，或R1和R2任选与它们连接的氮结合在一起，形成3-12元杂脂环；R3是任选被一个或多个R4取代的C1-C6烷基；R4是卤素、OH、C1-C6烷氧基、NH(CO)R5R6或NR5R6；R5和R6独立地是氢或C1-C6烷基；X、Y、W和Q独立地是N或CH。在本专利技术的一些实施方案中，提供了式II的化合物∶或其可药用盐、溶剂化物或前体药物或立体异构体或互变异构体或代谢物，其中，R7、R8和R9独立地是氢、任选被一个或多个R4取代的C1-C6烷基；X、Y、W和Q独立地是N或CH。本专利技术进一步提供了含有上述式I或II的化合物以及可药用载体的药物组合物。本专利技术进一步提供了调节异柠檬酸脱氢酶的方法，所述方法包括：给予哺乳动物患者治疗有效量的上述式I或II化合物中的任何一种化合物。本专利技术的详细说明在本专利技术的一些实施方案中，提供了式I的化合物∶或其可药用盐、溶剂化物或前体药物或立体异构体或互变异构体或代谢物，其中，R1和R2独立地是-C(O)OR3、-C(O)R3、-SO2R3或任选被一个或多个R4取代的C1-C6烷基，或R1和R2任选与它们连接的氮结合在一起，形成3-12元杂脂环；R3是任选被一个或多个R4取代的C1-C6烷基；R4是卤素、OH、C1-C6烷氧基、NH(CO)R5R6或NR5R6；R5和R6独立地是氢或C1-C6烷基；X、Y、W和Q独立地是N或CH。在本专利技术的一些实施方案中，提供了式II的化合物∶或其可药用盐、溶剂化物或前体药物或立体异构体或互变异构体或代谢物，其中，R7、R8和R9独立地是氢或任选被一个或多个R4取代的C1-C6烷基；R4是卤素、OH、C1-C6烷氧基、NH(CO)R5R6或NR5R6；R5和R6独立地是氢或C1-C6烷基；X、Y、W和Q独立地是N或CH。在另一些实施方案中，式I或II的化合物是可药用盐形式。在一些实施方案中，式I或II的化合物是溶剂化物形式。在另一些实施方案中，式I或II的化合物是代谢物形式。在另一些实施方案中，式I或II的化合物是前体药物形式。在一些实施方案中，式I或II的化合物是立体异构体。在另一些实施方案中，式I或II的化合物是互变异构体。在另一些实施方案中，在式I或II的化合物中氘的富集至少为大约1％。在一种实施方案中，X、Y、W和Q是N。在另一种实施方案中，X、W和Q是N，Y是CH。在某些实施方案中，提供的化合物选自下列化合物，但不限于下列化合物∶等等，或其可药用盐、溶剂化物或前体药物，或代谢物。在一些实施方案中，提供了含有式I或II的化合物以及可药用载体的药物组合物。在某些实施方案中，所述组合物用于治疗高增殖病症。在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含抗肿瘤剂、免疫抑制剂、免疫刺激剂或其联用药。在另一些实施方案中，所述药物组合物适合于口服、肠胃外或静脉内给药。在一些实施方案中，本专利技术提供了调节异柠檬酸脱氢酶活性的方法，所述方法包括：给予哺乳动物患者治疗有效量的式I或II的化合物。在另一些实施方案中，本专利技术提供了治疗或预防异柠檬酸脱氢酶介导的病症的方法，所述方法包括：给予哺乳动物患者治疗有效量的式I或II的化合物。定义术语“烷基”包括直链、支链和环烃基团，其只包含碳-碳单键，并且可以是未取代的基团，或任选被一个或多个官能团取代。代表性的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基和环己基，它们都可以任选被取代。烷基的优选链长是1至6个碳原子。C1-C6烷基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。烷基可以是取代的或未取代的烷基。典型的取代基团包括：环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、硝基、硅烷基、氨基和-NRXRY，其中，RX和RY独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、乙酰基、磺酰基、三氟甲磺酰基，并且可以结合成为五或六元杂脂环。说明性的取代的烷基包括但不局限于：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基甲基、2-氟乙基、2-甲氧基乙基，等等。术语“烷氧基”是指-O-(烷基)或-O-(未取代的环烷基)基团。C1-C6烷氧基包括C1-C6烷基，其中，上面定义了C1-C6烷基。代表性的实例包括但不局限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基，等等。“环烷基”是指3至8元全碳单环、5元/6元或6元/6元稠合的全碳双环，或多环全碳稠环(“稠合的”环系是指所述系统中的每个环与所述系统中的另一个环共享相邻的一对碳原子)，其中，一个或多个所述环可以包含一个或多个双键，但所述环没有完全共轭的π电子系统。环烷基的实例是(但不限于)：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环已二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯，等等。“芳基”是指具有完全共轭的π电子系统的6至12个碳原子的全碳单环或稠合的多环基团。芳基的实例是(但不限于)苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的芳基。典型的取代基包括卤素、三卤甲基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示的化合物∶

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.07 US 62/179,3981.式I所示的化合物∶或其可药用盐、溶剂化物或前体药物或立体异构体或互变异构体或代谢物，其中，R1和R2独立地是-C(O)OR3、-C(O)R3、-SO2R3或任选被一个或多个R4取代的C1-C6烷基，或R1和R2任选与它们连接的氮结合在一起，形成3-12元杂脂环；R3是任选被一个或多个R4取代的C1-C6烷基；R4是卤素、OH、C1-C6烷氧基、NH(CO)R5R6或NR5R6；R5和R6独立地是氢或C1-C6烷基；X、Y、W和Q独立地是N或CH。2.权利要求1的化合物，其中，X、Y、W和Q是N。3.权利要求1的化合物，其中，X、W和Q是N，Y是CH。4.式II所示的化合物∶或其可药用盐、溶剂化物或前体药物或立体异构体或互变异构体或代谢物，其中，R7、R8和R9独立地是氢或任...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏晓阳，张大为，
申请(专利权)人：苏州韬略生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32