含氮杂环化合物的制造方法及其中间体技术

本发明专利技术的课题在于提供一种具有优异的FLT3抑制活性，作为医药品的原料药有用的含氮杂环化合物的工业制造方法。提供一种通式[14]所示的化合物或者利用其碱的制造方法，式中，R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含氮杂环化合物的制造方法及其中间体
本专利技术涉及一种作为Fms样酪氨酸激酶3抑制剂有用的含氮杂环化合物的制造方法及其中间体。
技术介绍
Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)是属于受体型酪氨酸激酶的III型蛋白质，在N端细胞外结构域具有5个免疫球蛋白样模体(immunoglobulin-likemotif)，在C端具有2个激酶结构域(kinasedomain)。FLT3在正常的CD34阳性人骨髓前体细胞及树突状祖细胞上表达，对这些细胞的增殖/分化等起到重要的作用。并且，FLT3的配体(FL)在骨髓间质细胞及T细胞中表达，是对多数的造血系统的细胞产生造成影响的同时，通过与其他生长因子的相互作用而刺激干细胞、前体细胞、树突状细胞及自然杀伤细胞的增殖的细胞因子之一。FLT3若键合FL则进行二聚体化，通过自磷氧化而被活化。其结果，引起PI3及RAS信号传递途径的AKT及ERK的磷氧化。FLT3对造血细胞的增殖/分化起到重要的作用。在正常的骨髓中，FLT3的表达限于早期前体细胞，但在血癌中，由于FLT3以高浓度表达或FLT3发生突变，从而介由上述信号传递途径的活化而有助于癌的增殖恶化。作为血癌，例如包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞性白血病(PML)、幼年型骨髓单核细胞性白血病(JMML)、成人T细胞白血病(ATL)、骨髓增生异常综合征(MDS)及骨髓增殖性疾病(MPD)。报道了一种例如，具有优异的FLT3抑制活性，作为医药品的原料药有用的含氮杂环化合物及其制造方法(专利文献1、2)。以往技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2013/157540号小册子专利文献2：国际公开第2015/056683号小册子
技术实现思路
专利技术要解决的技术课题期望一种具有优异的FLT3抑制活性，作为医药品的原料药有用的含氮杂环化合物的工业制造方法。本专利技术所要解决的课题在于提供一种具有优异的FLT3抑制活性，作为医药品的原料药有用的含氮杂环化合物的工业制造方法及其中间体。用于解决技术课题的手段这种情况下，本专利技术人等进行不断锐意研究的结果，发现通过以下所示的制造方法能够工业制造具有优异的FLT3抑制活性，作为医药品的原料药有用的含氮杂环化合物。而且，本专利技术人等发现通式[14]所示的化合物为有用的中间体，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供如下。＜1＞一种通式[5]所示的化合物或者其盐的制造方法，[化学式5]式中，R1表示可被取代的C1-6烷基，该方法包括：使通式[1]所示的化合物或者其盐与通式[2]所示的化合物或者其盐或者六亚甲基四胺反应，制造通式[3]所示的化合物或者其盐之后，根据需要，对得到的化合物或者其盐实施脱保护反应或者水解反应的工序，[化学式1]式中，R1表示可被取代的C1-6烷基；X1表示离去基，[化学式2]式中，R2表示氢原子或者氨基保护基；R3表示氢原子或者氨基保护基，或者R2及R3成为一体而表示可被取代的邻苯二甲酰基，[化学式3]式中，R4表示通式[4]所示的基团或者六亚甲基四胺鎓基；R1具有与上述相同的意思，[化学式4]式中，*表示键合位置；R2及R3具有与上述相同的意思。＜2＞一种通式[5]所示的化合物或者其盐的制造方法，[化学式12]式中，R1具有与上述相同的意思，该方法包括：(1)使通式[6]所示的化合物或者其盐与4-氨基苄腈或者其盐反应，制造通式[7]所示的化合物或者其盐的工序；[化学式6]式中，X2表示离去基；X3表示离去基；R1具有与上述相同的意思，[化学式7]式中，R1及X2具有与上述相同的意思，(2)使通式[7]所示的化合物或者其盐与通式[8]所示的化合物反应，制造通式[1]所示的化合物或者其盐的工序；以及[化学式8]式中，X1具有与上述相同的意思，[化学式9]式中，R1及X1具有与上述相同的意思，(3)使通式[1]所示的化合物或者其盐与通式[2]所示的化合物或者其盐或者六亚甲基四胺反应，制造通式[3]所示的化合物或者其盐之后，根据需要，对得到的化合物或者其盐实施脱保护反应或者水解反应的工序，[化学式10]式中，R2及R3具有与上述相同的意思，[化学式11]式中，R1及R4具有与上述相同的意思。＜3＞根据＜1＞或者＜2＞所记载的制造方法，其中，R1为C2-4烷基。＜4＞根据＜1＞～＜3＞中任一项所记载的制造方法，其中，R2为C1-6烷氧羰基；R3为C1-6烷氧羰基。＜5＞根据＜2＞～＜4＞中任一项所记载的制造方法，其中，X2为碘原子；X3为氯原子。＜6＞一种通式[13]所示的化合物或者其盐的制造方法，[化学式21]式中，R1、R6及R7具有与上述相同的意思，该方法包括：(1)使通式[1]所示的化合物或者其盐与通式[2]所示的化合物或者其盐或者六亚甲基四胺反应，制造通式[3]所示的化合物或者其盐之后，根据需要，对得到的化合物或者其盐实施脱保护反应或者水解反应，制造通式[5]所示的化合物或者其盐的工序；[化学式13]式中，R1及X1具有与上述相同的意思，[化学式14]式中，R2及R3具有与上述相同的意思，[化学式15]式中，R1及R4具有与上述相同的意思，[化学式16]式中，R1具有与上述相同的意思，(2)使通式[5]所示的化合物或者其盐与通式[9]所示的化合物或者其盐反应，制造通式[10]所示的化合物或者其盐的工序；[化学式17]式中，R5表示氨基保护基，X4表示羟基或者离去基，[化学式18]式中，R1及R5具有与上述相同的意思，(3)对通式[10]所示的化合物或者其盐实施脱保护反应，制造通式[11]所示的化合物或者其盐的工序；以及[化学式19]式中，R1具有与上述相同的意思，(4)使通式[11]所示的化合物或者其盐与通式[12]所示的化合物或者其盐反应的工序，[化学式20]式中，R6表示氢原子或者可被取代的C1-6烷基；R7表示可被取代的C1-6烷基；X5表示羟基或者离去基。＜7＞根据＜6＞所记载的制造方法，其中，R1为C2-4烷基。＜8＞根据＜6＞或者＜7＞所记载的制造方法，其中，R2为C1-6烷氧羰基；R3为C1-6烷氧羰基。＜9＞根据＜6＞～＜8＞中任一项所记载的制造方法，其中，R6为C1-4烷基；R7为C1-4烷基。＜10＞一种通式[14]所示的化合物或者其盐，[化学式22]式中，R8表示离去基、通式[4a]所示的基团或者六亚甲基四胺鎓基；R1具有与上述相同的意思，[化学式23]式中，R2a表示C1-6烷氧羰基；R3a表示C1-6烷氧羰基；*具有与上述相同的意思。＜11＞根据＜10＞所记载的化合物或者其盐，其中，R1为C2-4烷基；R8为离去基。＜12＞根据＜10＞所记载的化合物或者其盐，其中，R1为C2-4烷基；R8为通式[4a]所示的基团，[化学式24]式中，R2a、R3a及*具有与上述相同的意思。＜13＞一种N2-(4-氰基苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺盐酸盐。专利技术效果本专利技术的制造方法作为具有优异的FLT3抑制活性，且作为医药品的原料药有用的含氮杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式[5]所示的化合物或者其盐的制造方法，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.15 JP 2015-1410341.一种通式[5]所示的化合物或者其盐的制造方法，式中，R1表示可被取代的C1-6烷基，该方法包括：使通式[1]所示的化合物或者其盐与通式[2]所示的化合物或者其盐或者六亚甲基四胺反应，制造通式[3]所示的化合物或者其盐之后，根据需要，对得到的化合物或者其盐实施脱保护反应或者水解反应的工序，式中，R1表示可被取代的C1-6烷基；X1表示离去基，式中，R2表示氢原子或者氨基保护基；R3表示氢原子或者氨基保护基，或者R2及R3成为一体而表示可被取代的邻苯二甲酰基，式中，R4表示通式[4]所示的基团或者六亚甲基四胺鎓基；R1具有与上述相同的意思，式中，*表示键合位置；R2及R3具有与上述相同的意思。2.一种通式[5]所示的化合物或者其盐的制造方法，式中，R1表示可被取代的C1-6烷基，该方法包括：(1)使通式[6]所示的化合物或者其盐与4-氨基苄腈或者其盐反应，制造通式[7]所示的化合物或者其盐的工序；式中，R1表示可被取代的C1-6烷基；X2表示离去基；X3表示离去基，式中，R1及X2具有与上述相同的意思，(2)使通式[7]所示的化合物或者其盐与通式[8]所示的化合物反应，制造通式[1]所示的化合物或者其盐的工序；式中，X1表示离去基，式中，R1及X1具有与上述相同的意思，以及(3)使通式[1]所示的化合物或者其盐与通式[2]所示的化合物或者其盐或者六亚甲基四胺反应，制造通式[3]所示的化合物或者其盐之后，根据需要，对得到的化合物或者其盐实施脱保护反应或者水解反应的工序，式中，R2表示氢原子或者氨基保护基；R3表示氢原子或者氨基保护基，或者R2及R3成为一体而表示可被取代的邻苯二甲酰基，式中，R4表示通式[4]所示的基团或者六亚甲基四胺鎓基；R1具有与上述相同的意思，式中，*表示键合位置；R2及R3具有与上述相同的意思。3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，R1为C2-4烷基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的制造方法，其中，R2为C1-6烷氧羰基；R3为C1-6烷氧羰基。5.根据权利要求2至4中任一项所述的制造方法，其中，X2为碘原子；X3为氯原子。6.一种通式[13]所示的化合物或者其盐的制造方法，式中，R1表示可被取代的C1-6烷基；R6表示氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：长远裕介，水本真介，村上达也，田中智之，
申请(专利权)人：富士胶片株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP