一种化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一类具有式X结构的化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途：

A compound and its preparation methods and uses

The present invention discloses a compound of a type of X structure or a pharmaceutically acceptable salt, as well as a preparation method and use of the salt.

【技术实现步骤摘要】
一种化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种可用于药物支架的化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
血管的内膜主要由内皮细胞构成，中膜主要由平滑肌细胞和纤维细胞构成。在支架植入后，为了防止病变处血管的再狭窄，希望比较大程度地抑制平滑肌细胞向血管内腔的增生；但为了防止血栓的发生，则希望病变处能够尽快实现内皮化，因此不希望药物对内皮细胞的抑制过强。目前临床中，对抗血管再狭窄通常采用药物支架的方式进行，这就要求药物支架上所携载的该药物具有较小的细胞毒性，同时拥有良好的脂溶性，并能够在植入体内血管后维持长时间的释放，并且该药物对于血管增生的抑制作用更有选择性，即需要该药物对平滑肌细胞的抑制尽可能大于对内皮细胞的抑制。目前已知常用的抗血管再狭窄药物包括雷帕霉素和紫杉醇。雷帕霉素(Rapamycin)，又称西罗莫司(Sirolimus)，属大环内酯类抗生素，其透过细胞膜可以与FKBP-12(FK506结合蛋白)结合生成Rapamycin-FKBP-12复合物，抑制mTOR激酶的活性，阻断平滑肌细胞由G1期至S期的进程，从而起到抑制细胞增殖的作用。雷帕霉素分子结构式如下图。紫杉醇是从紫杉树皮中所提得，主要是通过与微管蛋白的α端和β端同时结合，使大量微管非正常地聚合，从而改变细胞骨架的平衡状态，产生结构的畸变，导致其失去正常的功能，造成细胞发育停止于G0/G1期和G1/M期，细胞的有丝分裂阻止于丝状分裂期，从而抑制血管平滑肌的分裂、增殖，减少再狭窄的发生。紫杉醇的分子结构式如下图。上述这两种药物都能够抑制平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞等的增殖；但是，这两种药物仍无法完全满足上述对于防止支架植入后病变部位血管再狭窄的需求，尤其对于血管内不同类型的细胞增生的抑制作用不具有选择性，即这两种药物在对平滑肌细胞有强大的抑制作用的同时，对内皮细胞也产生很强的抑制作用，这在临床中容易增大患者晚期的血栓风险，导致患者需要在支架植入术后的很长一段时间内持续服用抗血栓和血小板药物。因此本领域迫切需要提供一类能满足防止支架植入后病变部位血管再狭窄需求的化合物及含有其的药物支架。
技术实现思路
专利技术旨在提供一类可有效对抗支架植入血管处再狭窄的化合物及其制备方法和用途。在本专利技术的第一方面，提供了一类具有式X结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1是至少包含一个五元环或一个六元环的化学结构；R2是分子量大于100并且含有吸电子基团的化学结构。在另一优选例中，所述五元环或六元环的结构选自下述结构中的一种：吗啉、苯环、环己烷、环己烯、环己二烯、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、1，3，5-三嗪、1，3，5-噻吩、哌嗪、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1，4-二氧六环、哌啶、吡啶、4H-吡喃、三氮唑、戊二唑、噻吩、恶唑、咪唑、吡唑烷、吡唑啉、吡唑、1,3-二氧戊环、吡咯烷、吡咯或呋喃。在另一优选例中，所述R1选自下述结构中的一种：其中A为下述基团中的一种：卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)-OH、-NH(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、-C1-C6烷氧基-OH、-C1-C6烷氧基-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、氨基(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)或-CON(H)OR’；其中R’为下述基团中的一种：氢、-CONH2、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NH-NH2或-C(＝NOH)NH2。在另一优选例中，所述R2的结构中包含下述基团中的一种或多种：-NO2、-CO-、-COOH、-CONH-、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-SO2、-SO3、-OCH3。在另一优选例中，所述R2的结构选自下述结构中的一种：在本专利技术的第二方面，提供了一种化合物，选自于下述化合物中的一种：在本专利技术的第三方面，提供了一种组合物，所述组合物包括赋形剂和治疗有效量的如上所述的本专利技术提供的化合物或其药学上可接受的盐。在本专利技术的第四方面，提供了一种如上所述的本专利技术提供的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗血管再狭窄的制品中的应用；所述制品为药物或介入医疗器械；所述介入医疗器械选自心脏瓣膜、心脏封堵器、血管支架、球囊、人造血管、导管、起搏器、起搏器导子或除颤器中的一种。在本专利技术的第五方面，提供了一种介入医疗器械，所述介入医疗器械包括含有如上所述的本专利技术提供的化合物或其药学上可接受的盐的药物释放结构。在另一优选例中，所述介入医疗器械选自心脏瓣膜、心脏封堵器、血管支架、球囊、人造血管、导管、起搏器、起搏器导子或除颤器中的一种。据此，本专利技术提供了一种能满足防止介入医疗器械植入后病变部位血管再狭窄需求的化合物及含有其的介入医疗器械。具体实施方式专利技术人经过广泛而深入的研究，发现了一系列结构如式X所示的化合物对于支架植入造成的血管再狭窄有显著的效果。在此基础上完成了本专利技术。化合物如本文所述化合物，可抗血管再狭窄。在本专利技术的一方面，提供了一种具有式X结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1是至少包含一个五元环或一个六元环的化学结构，所述的五元环或六元环的结构具体可以是下述基团中的一种：：吗啉、苯环、环己烷、环己烯、环己二烯、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、1，3，5-三嗪、1，3，5-噻吩、哌嗪、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1，4-二氧六环、哌啶、吡啶、4H-吡喃、三氮唑、戊二唑、噻吩、恶唑、咪唑、吡唑烷、吡唑啉、吡唑、1,3-二氧戊环、吡咯烷、吡咯、呋喃。R1的结构优选为下述基团中的一种：：其中A是下述基团中的一种：卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)-OH、-NH(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、-C1-C6烷氧基-OH、-C1-C6烷氧基-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、氨基(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)、-CON(H)OR’其中R’是下述基团中的一种：氢、-CONH2、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NH-NH2或-C(＝NOH)NH2R2是分子量大于100并且含有吸电子基团的化学结构，具体的讲，该结构中可以包含下述基团中的一种或多种：-NO2、-CO-、-COOH、-CONH-、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-SO2、-SO3、-OCH3结构。其中，优选结构为：该化合物可以药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类具有式X结构的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一类具有式X结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1是至少包含一个五元环或一个六元环的化学结构；R2是分子量大于100并且含有吸电子基团的化学结构。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述五元环或六元环的结构选自下述结构中的一种：吗啉、苯环、环己烷、环己烯、环己二烯、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、1，3，5-三嗪、1，3，5-噻吩、哌嗪、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1，4-二氧六环、哌啶、吡啶、4H-吡喃、三氮唑、戊二唑、噻吩、恶唑、咪唑、吡唑烷、吡唑啉、吡唑、1,3-二氧戊环、吡咯烷、吡咯或呋喃。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1选自下述结构中的一种：其中A为下述基团中的一种：卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)-OH、-NH(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、-C1-C6烷氧基-OH、-C1-C6烷氧基-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、氨基(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2N...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈陆，李俊菲，胡燕，王婷，
申请(专利权)人：上海微创医疗器械集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31