结晶FGFR4抑制剂化合物和其用途制造技术

本发明专利技术提供了N‑(2‑((6‑(3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基苯基)‑1‑甲基脲基)嘧啶‑4‑基)氨基)‑5‑(4‑乙基哌嗪‑1‑基)苯基)丙烯酰胺的多种结晶形式。这些包括结晶游离碱形式、结晶一盐酸盐形式、结晶二盐酸盐形式、以及结晶乙磺酸盐形式。还提供了制备和使用结晶化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结晶FGFR4抑制剂化合物和其用途对相关申请的交叉引用本申请要求2015年4月14日提交的美国临时专利申请号62/147,313的优先权。该申请以引用的方式并入本文。
技术介绍
成纤维细胞生长因子(FGF)是具有多种生物活性的超过20种结构相关蛋白质的家族。它们的主要受体成纤维细胞生长因子受体(FGFR1、FGFR2、FGFR3以及FGFR4)是结合FGF并且参与细胞增殖和分化过程的受体酪氨酸激酶的家族。FGFR信号转导网络的失调牵涉到许多病理生理病况，包括许多类型的人类癌症。已知“成纤维细胞生长因子受体4”或“FGFR4”调节增殖和抗细胞凋亡并且在许多癌症中表达或高表达。参见例如Dieci等，2013，CancerDiscovery，0F1-0F16。研究已经证实FGFR4的表达预测了癌症的更具侵袭性的表型，并且FGFR4表达的敲低或减少用来减少增殖并且促进细胞凋亡。参见例如Wesche等，2011，BiochemJ437：199-213。举例来说，FGFR4表达或过表达与以下癌症的癌症侵袭性有关：胃癌(Ye等，2011，Cancer，5304-5313)；前列腺癌(Xu等，2011，BMCCancea11；84)；肉瘤，如横纹肌肉瘤(TaylorVI等，2009，JClinInvest，119(11)：3395-3407)；皮肤癌，如黑色素瘤(Streit等，2006，BritishJCancer，94：1879-1886)；肝癌，如胆管癌(Sia等，2013，Gastroenterology144：829-840)和肝细胞癌(French等，2012，PLoSONE7(5)：e367313；Miura等，2012，BMCCancer12：56；Chiang等，2008，CancerRes68(16)：6779-6788；Sawey等，2011，CancerCell19：347-358)；胰腺癌，如胰腺上皮内瘤形成和胰腺导管腺癌(Motoda等，2011，Int′lJOncol38：133-143)；肺癌，如非小细胞肺癌(Fawdar等，2013，PNAS110(30)：12426-12431)；结肠直肠癌(Pelaez-Garcia等，2013，PLoSONE8(5)：e63695；Barderas等，2012，JProteomics75：4647-4655)；以及卵巢癌(Zaid等，2013，ClinCancerRes19：809-820)。几种FGFR抑制剂的临床开发已经确认了它们作为抗肿瘤剂的效用。Dieci等，2013，CancerDiscovery，0F1-0F16。然而，需要可用于靶向FGFR，特别是FGFR4的新的药剂。此外，在药物产品的制造中，化合物应当呈可以方便地被操作和加工的形式。在这方面，活性化合物的化学稳定性和物理稳定性是重要的考虑因素。优选的是，化合物和含有它的药物组合物能够在很长一段时间内有效储存而不会表现出物理化学特征的显著变化。
技术实现思路
本专利技术的实施方案可以提供以下化合物的结晶形式：在一些实施方案中，例如，结晶形式可以是游离碱形式、盐酸盐形式、一盐酸盐形式、二盐酸盐形式、或乙磺酸盐形式。实施方案可以提供N-(2-((6-(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(化合物108)的结晶游离碱形式：在一些实施方案中，所述结晶游离碱形式的化合物在粉末X射线衍射(PXRD)光谱中在至少一个、两个、三个、四个、五个或六个的以下2θ°值范围处给出峰：7.8-8.2；10.1-10.5；14.6-15.0；16.3-16.7；16.9-17.3；以及21.6-22.0。举例来说，所述化合物可以表现出至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自由以下各项组成的组的2θ°(±0.2°)值：8.0、10.3、14.8、16.5、17.1以及21.8。在一些实施方案中，所述结晶游离碱化合物的特征在于基本上如图5(FIG.5)中所示的PXRD图。在一些实施方案中，所述化合物的结晶游离碱形式在粉末X射线衍射光谱中在以下范围的2θ°(±0.2)处给出峰：至少10.3、8.0以及9.5；至少10.3、8.0、9.5、14.8、16.5、以及17.1；或至少10.3、8.0、9.5、14.8、16.5、17.1、19.3、21.8、23.7、以及24.5。在一些实施方案中，所述结晶游离碱形式的特征在于差示扫描量热法(DSC)曲线与图7(FIG.7)中所示的基本上相同。在一些实施方案中，所述结晶游离碱形式的化合物的特征在于基本上如图10(FIG.10)中所示的13CNMR。一些实施方案可以提供一种化合物，所述化合物是结晶的N-(2-((6-(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺一盐酸盐。在一些实施方案中，所述结晶的N-(2-((6-(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺一盐酸盐在粉末X射线衍射光谱中在2θ°(±0.2)的以下范围处给出峰：至少26.6、19.9、以及11.3；至少26.6、19.9、11.3、9.0、23.5、以及25.4；或至少26.6、19.9、11.3、9.0、23.5、25.4、27.6、23.0、18.1、以及29.0。在一些实施方案中，所述结晶的N-(2-((6-(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺一盐酸盐的特征在于基本上如图13(FIG.13)中所示的PXRD光谱。在一些实施方案中，所述结晶的N-(2-((6-(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺一盐酸盐的特征在于基本上如图11(FIG.11)中所示的13CNMR。一些实施方案可以提供一种化合物，所述化合物是N-(2-((6-(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺二盐酸盐的结晶形式。在一些实施方案中，所述结晶的N-(2-((6-(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺二盐酸盐在粉末X射线衍射光谱中在2θ°(±0.2)的以下范围处给出峰：至少26.6、22.8、以及21.3；至少26.6、22.8、21.3、8.0、26.2、以及13.5；或至少26.6、22.8、21.3、8.0、26.2、13.5、12.4、16.1、28.0、以及18.7。在一些实施方案中，所述结晶的N-(2-((6-(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺二盐酸盐的特征在于基本上如图16(FIG.16)中所示的PXRD光谱。在一些实施方案中，所述结晶的N-(2-((6本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以下化合物的结晶形式：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.14 US 62/147,3131.一种以下化合物的结晶形式：N-(2-((6-(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺。2.如权利要求1所述的结晶化合物，其中所述化合物是化合物N-(2-((6-(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的结晶游离碱形式。3.如权利要求2所述的结晶游离碱化合物，其中所述结晶游离碱形式的化合物表现出至少以下X射线粉末衍射峰，2θ°(±0.2)：10.3、8.0、以及9.5。4.如权利要求3所述的结晶游离碱化合物，其中所述结晶游离碱形式的化合物表现出至少以下X射线粉末衍射峰，2θ°(±0.2°)：10.3、8.0、9.5、14.8、16.5、以及17.1。5.如权利要求4所述的结晶游离碱化合物，其中所述结晶游离碱形式的化合物表现出至少以下X射线粉末衍射峰，2θ°(±0.2°)：10.3、8.0、9.5、14.8、16.5、17.1、19.3、21.8、23.7、以及24.5。6.如权利要求2所述的结晶游离碱化合物，其中所述结晶游离碱形式的特征在于基本上如图5中所示的粉末X射线衍射(PXRD)图。7.如权利要求1所述的结晶化合物，其中所述结晶化合物是N-(2-((6-(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的化学计量或非化学计量的盐酸盐。8.如权利要求7所述的结晶化合物，其中所述结晶化合物是N-(2-((6-(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺一盐酸盐。9.如权利要求8所述的结晶化合物，其中所述结晶化合物表现出至少以下X射线粉末衍射峰，2θ°(±0.2°)：26.6、19.9、以及11.3。10.如权利要求9所述的结晶化合物，其中所述结晶化合物表现出至少以下X射线粉末衍射峰，2θ°(±0.2°)：26.6、19.9、11.3、9.0、23.5、以及25.4。11.如权利要求10所述的结晶化合物，其中所述结晶化合物表现出至少以下X射线粉末衍射峰，2θ°(±0.2°)：26.6、19.9、11.3、9.0、23.5、25.4、27.6、23.0、18.1、以及29.0。12.如权利要求8所述的结晶化合物，其中所述结晶化合物的特征在于基本上如图13中所示的粉末X射线衍射(PXRD)图。13.如权利要求7所述的结晶化合物，其中所述结晶化合物是结晶的N-(2-((6-(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺二盐酸盐。14.如权利要求13所述的结晶化合物，其中所述结晶化合物表现出至少以下X射线粉末衍射峰，2θ°(±0.2°)：26.6、22.8、以及21.3。15.如权利要求14所述的结晶化合物，其中所述结晶化合物表现出至少以下X射线粉末衍射峰，2θ°(±0.2°)：2...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·莫尼斯，克里斯汀·桑德斯，阿拉尼·钱达，吉田贤史，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：日本,JP