吲哚和氮杂吲哚衍生物及其用于神经退化性疾病中的用途制造技术

本发明专利技术涉及以通式(I)所示的吲哚和氮杂吲哚化合物及其药学上可接受的组合物，它们可用作P2X7拮抗剂，用于治疗与P2X相关的疾病，

Indole and aza indole derivatives and their use in neurodegenerative diseases

The present invention relates to indole and aza indole compounds, which are shown in general formula (I), and their pharmaceutically acceptable compositions, which can be used as P2X7 antagonists for the treatment of P2X related diseases,

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吲哚和氮杂吲哚衍生物及其用于神经退化性疾病中的用途相关申请本专利申请要求于2014年12月15日提交的的美国临时专利申请第62/091,855号的优先权以及于2015年2月17日提交的的美国临时专利申请第62/117,128号的优先权。上述两个申请的全部内容纳入作为参考。
本专利技术涉及可用作P2X7拮抗剂的吲哚化合物。本专利技术也提供包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物以及使用所述组合物治疗各种疾病的方法。专利技术背景P2X7受体是配体门控型离子通道受体，属于Purinergic受体家族。受体在与免疫和神经系统相关的许多类型的细胞类型上表达。在神经系统中，P2X7在小神经胶质细胞、少突神经胶质细胞和星形胶质细胞上表达。P2X7受体通道与其内源性配体ATP的短暂激活导致几个下游事件，包括从单核细胞和巨噬细胞加工和释放促炎细胞因子IL1-β。P2X7的激活在调节星形胶质细胞中的谷氨酸释放/摄取中也起重要作用。P2X7受体是由ATP激活的离子通道型受体，其可以通过激活中枢和周围神经元和神经胶质上的突触前和/或突触后P2X7受体来调节中枢神经系统(CNS)中的神经传递(DeucharsS.A.等人，J.Neurosci.21：7143-7152，(2001)，KanjhanR.等人，J.Comp.Neurol.407：11-32(1997)，LeK.T.等人，Neuroscience83：177-190(1998))。免疫系统的细胞(巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞)上的P2X7受体的激活导致白细胞介素-1β(IL-1β)的释放、巨细胞形成、脱颗粒和L-选择蛋白的脱落。腹膜内注射脂多糖(LPS)后，ATP能够通过P2X7受体介导的机制增加大鼠中IL-1的局部释放和加工(Griffiths等人，J.ImmunologyVol.154，pages2821-2828(1995)；Solle等人，J.Biol.Chemistry，Vol.276，pages125-132，(2001))。P2X7受体的拮抗被认为是治疗多发性硬化症和阿尔茨海默氏病的有吸引力的治疗方法，因为其在抑制CNS炎症和支持神经保护中发挥重要作用。
技术实现思路
业已发现，本专利技术的化合物及其药学上可接受的组合物是有效的P2X7拮抗剂。所述化合物以通式I表示：或其药学上可接受的盐，其中X、Y、R1和R2具有此处实施例中所限定和描述的意义。本专利技术的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与P2X7活性相关的各种疾病、障碍或病征。这些疾病、障碍或病征包括本文所描述的那些。某些实施例的详细描述1.本专利技术化合物的一般定义在某些实施方案中，本专利技术提供P2X7拮抗剂。在一些实施方案中，这样的化合物包括以本文描述的通式表示的那些或其药学上可接受的盐，其中定义和描述了各变量。2.化合物和定义本专利技术的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的类别、子类和种类进一步加以说明。除非另外指示，否则如本文所用的以下定义应适用。就本专利技术来说，化学元素是根据元素周期表(thePeriodicTableoftheElements)(化学文摘社版本(CASversion)，化学与物理手册(HandbookofChemistry和Physics)，第75版)来识别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(OrganicChemistry)”(托马斯·索瑞尔(ThomasSorrell)，大学自然科学图书公司(UniversityScienceBooks)，索萨利托(Sausalito)：1999)和“马奇高等有机化学(March′sAdvancedOrganicChemistry)”(第5版，编辑：史密斯(SmitH,M.B.)和马奇(MarcH,J.)，约翰威立父子出版公司(JohnWiley&Sons)，纽约(NewYork)：2001)中，这些书籍的全部内容都以引用的方式并入本文中。本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元的经取代或未经取代的直链(即无支链)或支链烃链，或完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但不为芳香族的单环烃或双环烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。除非另外说明，否则脂肪族基含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-5个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-4个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-3个脂肪族碳原子，并且在一些实施例中，脂肪族基含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但非芳香族的单环C3-C7烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。示例性脂族基团是直链或支链的取代的或未取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。术语“低级卤代烷基”指的是含有一个或多个卤素原子的C1-4直链或支链烷基。术语“杂原子”是指一个或一个以上氧、硫、氮、或磷(包括氮、硫、或磷的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。本文所用的术语“不饱和”是指具有一个或更多个不饱和单元的部分。本文所用的术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和的直链或支链烃链”是指二价亚烷基、亚烯基、亚炔基链，它们是此处定义的直链或支链。术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或者2到3。经取代的亚烷基链是一个或一个以上亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于经取代的脂肪族基所描述的取代基。术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一个或多个氢原子被取代基置换。合适的取代基包括下文描述有关取代的脂族基团的那些。术语“亚炔基”是指二价炔基。取代的亚炔基链是含有至少一个三键的基团，其中一个或多个氢原子被取代基置换。合适的取代基包括下文描述有关取代的脂族基团的那些。术语“卤素”指F、Cl、Br或I。单独使用或作为较大部分如“芳烷基”、“芳羟基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”指单环和双环系统，所述系统共具有5至14个环成员，其中系统中至少一个环是芳族，并且其中系统中各环含有3至7个环成员。术语“芳基”与术语“芳基环”互换使用。在本专利技术的某些实施方案中，“芳基”是指芳香环系统。示例性芳基是苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其任选地包括一个或多个取代基。如本文中所用，术语“芳基”的范围内也包括芳环与一个或一个以上非芳环稠合而成的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等。单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳羟基”等较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指如下基团，其具有5到10个环原子，优选5、6或9个环原子；环系(cyclica本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I所示的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.15 US 62/091,855;2015.02.17 US 62/117,1281.通式I所示的化合物，或药学上可接受的盐，式中：X是CR或N；Y是Cl或CF3；R1是R2是C1–6脂族基团，C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或者7-10元稠合双环的饱和环、部分不饱和环、芳环或杂芳环；上述每个基团任选地被1-5个RA取代；或者R2是-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R或-C(O)N(R)2；每个RA独立地是–R、卤素、-卤代烷基、-羟烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或-N(R)2；每个R独立地是氢，C1–6脂族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，上述每个基团任选经取代；或者在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代。2.如权利要求1所述的化合物，其中R2是任选地被1-5个RA取代的C1–6脂族基团。3.如权利要求1所述的化合物，其中R2是C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或者7-10元稠合双环的饱和环、部分不饱和环、芳环或杂芳环；上述每个基团任选地被1-5个RA取代。4.如权利要求3所述的化合物，其中R2是3-8元饱和或部分不饱和碳环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，上述每个基团任...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·R·卡拉，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE