用于治疗癌症的尿苷的二氧戊环类似物制造技术

本发明专利技术提供了式(I)的化合物，其中，R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的尿苷的二氧戊环类似物
本专利技术涉及用于治疗癌症的曲沙他滨(troxacitabine)的磷前体药物和它们的衍生物，所述癌症尤其是肝癌如肝细胞癌(HCC)和继发性肝癌。本专利技术进一步涉及包含这些化合物的组合物和组合，以及它们在癌症治疗中的使用方法，所述癌症尤其是肝癌如HCC。专利技术背景原发性肝癌是世界上第六种最常见的癌症，并且是癌症死亡的第二个主要原因。在所有原发性恶性肝癌当中占大约85％的最常见的、并且发病率继续上升的肝癌是肝细胞癌(HCC)，它由变成恶性的肝细胞形成。由肝细胞形成的另一个类型的癌症是肝胚细胞瘤，它是罕有的恶性肿瘤，主要出现在儿童中，并且在所有儿童癌症当中占大约1％，在年龄15岁以下的所有原发性肝癌当中占大约79％。继发性肝癌或肝转移是在身体的其它地方起始、随后蔓延到肝的癌症。继发性肝癌的实例包括许多通常类型的癌症，例如，结肠、直肠、肺和乳腺癌。肝癌还可以由肝内的其它结构形成，例如，胆管、血管和免疫细胞。胆管癌(胆管细胞癌和胆管细胞囊腺癌)占原发性肝癌的大约6％。尽管手术切除和肝移植是早期HCC的潜在治疗方法，但20％以上的患者最终复发或遇到其它问题，并且大部分HCC诊断在这些治疗的过迟阶段进行。局部治疗，例如，射频消蚀，响应率超过60％，但它们只适合于一定比例的患者，并且并不总是有疗效。至今使用的化学治疗对于HCC的效果非常有限，迄今为止，响应率不超过25％。目前，索拉非尼(sorafenib)是治疗晚期或不可切除的HCC的唯一有效的上市药物，因此，为了降低复发率并且提高总体存活率，还非常需要HCC的其它治疗方法。已经发现，许多核苷类似物具有抗癌活性，并且它们构成了治疗癌症患者所广泛使用的化学治疗剂的主要类别。被称为抗代谢物的这类药剂包括具有细胞毒性活性的各种嘧啶和嘌呤核苷衍生物。细胞核苷酸激酶使核苷磷酸化成它们的相应的5'-单磷酸酯，并且进一步转变为它们的二磷酸酯，随后转变为药理学活性的三磷酸酯。已知一些核苷的活性很弱，这是由于它们不能有效地被激酶磷酸化，或者根本不是激酶的底物。在磷酸化顺序中，核苷类似物的第一次磷酸化是速率限制性的磷酸化，而第二和第三次磷酸化对核苷修饰敏感程度更低。核苷单磷酸酯(核苷酸)本身通常在血液中不稳定，并且显示较差的膜渗透性，因此不适合用作药物。由于核苷以及核苷类似物的三磷酸酯的高度不稳定性和差的细胞渗透性，所以，它们不能被视为可能的药物候选物。曲沙他滨(β-L-二氧戊环胞苷)是细胞毒性的脱氧胞苷类似物，该脱氧胞苷类似物具有非天然的L-构型，针对实体和造血恶性肿瘤显示广泛的体外和体内活性。特别地，已经观察到针对人癌细胞系以及肝细胞、前列腺和肾源的异种移植物的可观的活性(CancerRes.,55,3008-3011,1995)。已经显示的是，曲沙他滨引起通常负责核苷的第一个磷酸化步骤的激酶脱氧胞苷激酶(dCK)的突变，不产生或产生极低水平的曲沙他滨单磷酸酯，由此导致耐受性。在2008年，曲沙他滨进入急性髓性白血病适应症的III期临床试验，但没有继续注册。曲沙他滨的终止的II期试验包括乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、黑素瘤、NSCLC、肾肿瘤、前列腺肿瘤和卵巢肿瘤。通常静脉内输注给予曲沙他滨，由此，与癌症的位点无关，使许多组织暴露于药物。已经显示，尽管它的亲水性，曲沙他滨通过被动扩散而运输到细胞中，但与其它载体运输的核苷相比，它仅仅非常慢地在癌细胞中积累。WO2008/030373中公开了在胞嘧啶碱基部分上携带前体药物基团的曲沙他滨的衍生物，并且评价了前体药物的亲脂性和它们的抗肿瘤活性之间的关系。该专利认为，碱基修饰是期望的，以避免具有5'-OH修饰的酯酶困难。在D-核苷的5'羟基官能团上的氨基磷酸酯前体药物已经成功地应用于抗病毒药物，例如，用于治疗HCV感染的索非布韦(sofosbuvir)。在细胞内将索非布韦前体药物去掩蔽以露出单磷酸酯是一种以特定顺序的、涉及若干水解酶的复杂的多步过程。氨基磷酸酯前体药物在癌症核苷上的应用还不太成功。Nucana正在研发Acelerin(Nuc-1031)，它是用于治疗胰腺癌的D-核苷吉西他滨的氨基磷酸酯前体药物(结构参见WO2005012327的71页)。然而，即使认为氨基磷酸酯会增强所述化合物的亲脂性和细胞渗透性，Acelarin前体药物还必须以IV输注形式给予，由此使许多健康组织暴露于细胞毒性代谢物。对于L-核苷的单磷酸酯前体药物(例如，曲沙他滨)的经验甚至更少。WO2008048128公开了少数曲沙他滨单磷酸酯前体药物，包括实施例14的化合物：对于任何所述化合物，在WO2008048128说明书或该学术文献的其它地方，都没有公开癌症或其它生物活性。也没有这种前体药物进入临床试验的报告。然而，WO2008048128的专利技术人已经公开了与D-核苷吉西他滨宽泛地相似的前体药物(Baraniak等人，BiorgMedChem2014，2133-2040)，其中，所述前体药物方法似乎在某些组织中起作用，以及D-核苷叠氮胸苷(azidothymidine)(Kulic等人，AntivirChemChemother2011，21(3)143-150)，其中，所述前体药物比相应的母体核苷的效果低2-20倍。Kulic推测，叠氮胸苷前体药物倾向于首先对核苷进行脱磷酸化，然后磷酸化成为活性的三磷酸酯种类。由于前体药物方法对吉西他滨(由于它的取代的2'官能团，其类似于RNA)起作用，而对叠氮胸苷(它是2'-脱氧的，由此类似于DNA)不起作用，所以WO2008048128假设曲沙他滨的(其是DNA类似物，虽然是L-DNA)前体药物很可能是非活性的，类似于叠氮胸苷前体药物。Balzarini等人在BiochemBiophysResComm225，363-369(1996)中描述了CF1109的HIV和HBV活性，其是L-核苷拉夫米定/3TC的氨基磷酸酯前体药物，具有下列结构∶Balzarini认为，这种氨基磷酸酯前体药物针对HIV的活性比其母体核苷3TC低～250倍，但是，这种前体药物“在HepG2.2.15细胞中针对HBV几乎同样有效”。换句话说，加入这种大的氨基磷酸甲酯前体药物基团不会在肝细胞系中提高抗病毒效能。Balzarini没有检验该前体药物在磷酸化成为活性三磷酸酯之前是否代谢为3TC。本专利技术提供了适合于口服给药的曲沙他滨的磷前体药物(phosphorusprodrug)，尤其是靶向肝的前体药物，例如氨基磷酸酯。这些前体药物具有改善的细胞渗透性的优点，这是由于，与曲沙他滨本身相比，它们的亲脂性提高，并且由于避开速率限制的第一个磷酸化步骤，可以更有效地形成活性的三磷酸酯。进一步地，本专利技术的化合物在肝脏中主要代谢成为活性的三磷酸酯，从而在靶器官中提供高浓度的活性化合物，同时在其它器官中保持由毒性引起的副作用的最小化。专利技术描述一方面，本专利技术提供了由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物：其中：R1是OR11或NR5R5’；R2是H或F；R5是H、C1-C6烷基、OH、C(＝O)R6、O(C＝O)R6或O(C＝O)OR6；R5'是H或C1-C6烷基；R6是C1-C22烷基或C3-C7环烷基；R1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.25 SE 1450983-0;2015.06.22 SE 1550858-31.一种由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物：其中：R1是OR11或NR5R5'；R2是H或F；R5是H、C1-C6烷基、OH、C(＝O)R6、OC(＝O)R6或OC(＝O)OR6；R5'是H或C1-C6烷基；R6是C1-C22烷基或C3-C7环烷基；R11是H或C1-C6烷基；R13是H、苯基、吡啶基、苄基、吲哚基或萘基，其中，所述苯基、吡啶基、苄基、吲哚基和萘基任选被1、2或3个R22取代；R15是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C3烷基、苯基、苄基或吲哚基；R15'是H或C1-C6烷基；或R15和R15'与它们相连接的碳原子一起形成C3-C7亚环烷基基团，其中，每个C1-C6烷基任选被选自卤素、OR18和SR18的基团取代，每个C3-C7环烷基、C3-C7亚环烷基、苯基和苄基任选被一个或两个独立地选自C1-C3烷基、卤素和OR18的基团取代；R16是H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C3烷基、苄基或苯基，其中的任何一个基团任选被1、2或3个各自独立地选自卤素、OR18和N(R18)2的基团取代；每个R18独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C7环烷基；每个R22独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苯基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基羰基、羧基C1-C6烷基、羟基、氨基CN和NO2，或与相邻的环碳原子连接的任何两个R22基团可以组合形成-O-(CR23R23')1-6-O...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·贝特尔，A·埃内罗特，B·克拉松，F·欧伯格，
申请(专利权)人：美迪维尔公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE