RAF抑制剂与AURORA激酶抑制剂的组合制造技术

本公开涉及用于治疗癌症的方法。具体地说，本公开提供用于通过施用Raf抑制剂与Aurora激酶抑制剂的组合治疗癌症的方法。本公开涉及治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用Raf激酶抑制剂或其药学上可接受的盐；和Aurora激酶抑制剂或其药学上可接受的盐；所述Raf激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的量是使得其组合在所述癌症的治疗中是治疗上有效的。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤癌症。

Combination of RAF inhibitors and AURORA kinase inhibitors

The present disclosure relates to methods for the treatment of cancer. Specifically, the present disclosure provides methods for the treatment of cancer by administering a combination of an Raf inhibitor and an Aurora kinase inhibitor. The present invention relates to a method of treating cancer subjects, the method includes the subject to the application of Raf kinase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a Aurora kinase inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; wherein the Raf kinase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt is the combination therapy is effective in the treatment of cancer. In some embodiments, cancer is an entity, cancer, cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】RAF抑制剂与AURORA激酶抑制剂的组合相关申请本申请要求2014年12月23日提交的美国临时专利申请号62/096,020的优先权，所述专利申请以引用的方式并入。序列表本申请包含序列表，其以电子可读格式同此提交。电子序列表文件于2015年12月22日创建，名称为“sequencelisting.txt”，且大小为21kb。电子sequencelisting.txt文件中的序列表的全部内容以引用的方式并入本文。本公开涉及用于治疗癌症的方法。具体地说，本公开提供用于通过施用Raf抑制剂与Aurora激酶抑制剂的组合治疗癌症的方法。在2012年，世界各地估计存在1410万例癌症病例。到2035年，这一数字预计增加至2400万。癌症仍然是美国第二大常见死因，占死亡人数的接近四分之一。在2014年，在美国将存在预计1,665,540例诊断的新癌症病理和585,720例癌症死亡。虽然医学进步已经提高了癌症存活率，但对于新的和更有效的治疗存在持续需要。癌症的特征在于不受控制的细胞繁殖。不受控制的细胞繁殖由控制细胞分裂、分化和凋亡细胞死亡的正常过程的失调引起。有丝分裂是细胞周期中的一个阶段，在所述阶段期间，一系列复杂事件确保染色体分离成两个子代细胞的保真度。有丝分裂进程主要通过蛋白水解和通过由有丝分裂激酶介导的磷酸化事件来进行调控。Aurora激酶家族成员(例如，AuroraA、AuroraB)通过调节中心体分离、纺锤体动力学、纺锤体组装检查点、染色体配对/分离和胞质分裂来调控有丝分裂进程。Aurora激酶的过度表达和/或扩增一直与几种肿瘤类型(包括结肠和乳腺的肿瘤)的瘤形成有关。此外，肿瘤细胞中的Aurora激酶抑制导致有丝分裂停滞和细胞凋亡，从而表明这些激酶是癌症治疗的重要靶标。蛋白激酶在细胞繁殖过程中也起关键作用。此类激酶的部分非限制性列表包括ab1、ATK、bcr–ab1、Blk、Brk、Btk、c–kit、c–met、c–src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK4、flt–1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF–1R、INS–R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie1、tie2、TRK、Yes和Zap70。在哺乳动物生物学中，此类蛋白激酶包含有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导途径。MAPK信号传导途径由激酶级联组成，所述激酶级联将细胞外信号中继至细胞核以调控基因表达和关键细胞功能。由Ras/Raf/MEK/ERK信号传导途径控制的基因表达调控基本细胞过程，包括增殖、分化、细胞凋亡和血管生成。Ras/Raf/MEK/ERK信号传导的这些不同作用在各种类型的癌症中异常活化。此途径内的基因突变可能产生组成型活性蛋白，从而导致增加的细胞增殖和对细胞凋亡的抗性。Raf(丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶)由基因家族编码，所述基因家族由提供三个Raf同种型成员(B-Raf、C-Raf(Raf-1)和A-Raf)的三种基因组成。这些蛋白质中的每一种在羧基末端共享高度保守的氨基末端调控区和催化结构域。虽然每种同种型均在Ras/Raf/MEK/ERK途径中起作用，但B-Raf已被证明是MEK的主要活化剂。B-Raf由Ras:GTP募集至B-Raf变得活化的细胞内细胞膜。进而，B-Raf负责活化MEK1/2，并且MEK1/2活化ERK1/ERK2。B-Raf基因的突变允许B-Raf独立于上游信号进行信号传导。结果，突变的B-Raf蛋白(如V600E)引起MEK和ERK的过度下游信号传导。这导致过度细胞增殖和存活以及瘤形成。通过突变的B-Raf过度活化信号传导级联已经牵涉于多种恶性肿瘤中。事实上，B-Raf特异性抑制剂(如威罗菲尼)显示对于治疗表达突变型B-RafV600E的黑色素瘤的希望，然而抗性疾病的出现受到越来越多的关注。因此，如果能够开发更有效的治疗方案则将是有益的。与Raf抑制剂活性剂的组合可能有助于治疗癌症并且甚至可能潜在克服对特定抗癌剂的抗性，所述Raf抑制剂活性剂抑制除B-RafV600E突变外的更多Raf蛋白同种型。具体地说，Raf抑制剂与Aurora激酶抑制剂的组合可能是特别有效的。Raf抑制剂与Aurora激酶抑制剂的组合可具有相加或甚至协同的治疗作用。因此，需要新的癌症治疗方案，包括组合疗法。专利技术概要本公开涉及治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用Raf激酶抑制剂或其药学上可接受的盐；和Aurora激酶抑制剂或其药学上可接受的盐；所述Raf激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的量是使得其组合在所述癌症的治疗中是治疗上有效的。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤癌症。在一些实施方案中，癌症是血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，癌症是B-Raf突变阳性癌症。在一些实施方案中，癌症是NRAS突变阳性癌症。在一些实施方案中，癌症选自皮肤癌、眼癌、胃肠癌、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌、中枢神经系统癌症、喉癌、子宫颈癌、淋巴系统癌症、泌尿生殖道癌症、骨癌、胆道癌、子宫内膜癌、肝癌以及结肠癌。在一些实施方案中，Raf激酶抑制剂是化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，Aurora激酶抑制剂是阿立塞替(alisertib)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，Aurora激酶抑制剂是阿立塞替钠。本公开涉及治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物A或其药学上可接受的盐；和阿立塞替或其药学上可接受的盐；所述化合物A和阿立塞替或其药学上可接受的盐的量是使得其组合在所述癌症的治疗中是治疗上有效的。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以每剂量达600mg的量每周一次(QW)施用，在每次施用之间具有6天休息期；并且阿立塞替或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第3天、第5天、第8天、第10天、第12天、第15天、第17天、第19天、第22天、第24天和第26天以每天两次给予的每剂量约30mg至约50mg的量施用。附图简述图1是示出在SK-MEL-2黑色素瘤异种移植模型(NRAS突变体)中，对于单独和与阿立塞替组合施用的12.5mg/kgQD的化合物A，随时间推移的平均肿瘤体积的图。图2是示出在SK-MEL-2黑色素瘤异种移植模型(NRAS突变体)中，对于单独和与阿立塞替组合施用的50.0mg/kgBIW的化合物A，随时间推移的平均肿瘤体积的图。图3是示出在A375黑色素瘤异种移植模型(B-Raf突变体)中，对于单独和与阿立塞替组合施用的12.5mg/kgQD的化合物A，随时间推移的平均肿瘤体积的图。图4是示出在A375黑色素瘤异种移植模型(B-Raf突变体)中，对于单独和与阿立塞替组合施用的50mg/kgBIW的化合物A，随时间推移的平均肿瘤体积的图。专利技术描述本公开提供用于治疗癌症的新的组合疗法。具体地说，本公开提供一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(i)第一组合物，其包含Raf抑制剂或其药学上本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(i)Raf激酶抑制剂或其药学上可接受的盐；以及(ii)Aurora激酶抑制剂或其药学上可接受的盐；所述Raf激酶抑制剂和Aurora激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的量是使得其组合在所述癌症的治疗中是治疗上有效的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.23 US 62/096,0201.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(i)Raf激酶抑制剂或其药学上可接受的盐；以及(ii)Aurora激酶抑制剂或其药学上可接受的盐；所述Raf激酶抑制剂和Aurora激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的量是使得其组合在所述癌症的治疗中是治疗上有效的。2.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是实体肿瘤。3.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是血液恶性肿瘤。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述癌症是复发性的。5.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述癌症是难治性的。6.如权利要求2所述的方法，其中所述肿瘤是不可切除的。7.如权利要求1-3或6中任一项所述的方法，其中所述癌症先前尚未进行治疗。8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性的。9.如权利要求1-2、4-6或7中任一项所述的方法，其中所述癌症是局部晚期的。10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述癌症是B-Raf突变阳性癌症。11.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述癌症是NRAS突变阳性癌症。12.如权利要求1-2或4-11中任一项所述的方法，其中所述癌症选自皮肤癌、眼癌、胃肠癌、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌、中枢神经系统癌症、喉癌、子宫颈癌、淋巴系统癌症、泌尿生殖道癌症、骨癌、胆道癌、子宫内膜癌、肝癌以及结肠癌。13.如权利要求12所述的方法，其中所述癌症是皮肤癌。14.如权利要求13所述的方法，其中所述皮肤癌是黑色素瘤。15.如权利要求14所述的方法，其中所述黑色素瘤是B-Raf突变型黑色素瘤。16.如权利要求14所述的方法，其中所述黑色素瘤是NRAS突变型黑色素瘤。17.如权利要求12所述的方法，其中所述癌症是胃肠癌。18.如权利要求17所述的方法，其中所述胃肠癌是胃癌。19.如权利要求12所述的方法，其中所述癌症是结肠癌。20.如权利要求3所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤选自急性骨髓性白血病(AML)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。21.如权利要求12所述的方法，其中所述中枢神经系统癌症是脑癌。22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述Raf激酶抑制剂抑制B-Raf和C-Raf激酶。23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述Raf激酶抑制剂抑制野生型B-Raf和V600EB-Raf激酶。24.如权利要求1-23中任一项所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·博泽恩，K·M·加尔文，
申请(专利权)人：米伦纽姆医药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US