通过共沉淀制备亚微米级别的无定形固体分散体的方法技术

本发明专利技术公开了通过溶剂控制的共沉淀来制备纳米颗粒形式的无定形固体分散体的方法，其利用微流化/微反应技术以促进过程中涉及的流体之间的微观和/或分子水平的高能混合/相互作用。将进料流体、溶剂和抗溶剂以单独控制的速度输送到增压泵并迫使其在微型反应器内相互作用至微米和/或纳米级别。本发明专利技术还公开了通过本发明专利技术的方法获得的无定形固体分散体以及包含所述无定形固体分散体的药物组合物。

Method for preparing submicron scale amorphous solid dispersions by coprecipitation

The invention discloses a solvent control method without amorphous solid dispersions prepared form nanoparticles co precipitation, using microfluidized / micro reaction technology to promote the process involves the fluid between the microscopic and / or molecular level mixing / interaction energy. The feed fluid, solvent, and solvent are transported to the booster pump at a controlled rate and forced to interact with micron and / or nanometer levels within the microreactor. Amorphous solids dispersions obtained by the methods of the invention and pharmaceutical compositions comprising the amorphous solid dispersions are also disclosed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过共沉淀制备亚微米级别的无定形固体分散体的方法1.专利
本专利技术涉及通过在装置中进行溶剂控制的共沉淀来制备无定形固体分散体的方法，所述装置促进所定义的反应室或微通道内的分子接触/相互作用，下文称作微反应技术(MRT)。特别地，本专利技术涉及获得具有亚微米级别的粒径的、颗粒形式的药学活性化合物(API)的无定形固体分散体的方法，通过所述方法获得的无定形固体分散体和它们的用途。所述方法可以应用于药学领域，特别是活性药学成分、中间药物产品或药物产品的加工。本文所述的方法与连续制备相容，并且允许在单一步骤中进行固体分散体的合成和颗粒工程学。此外，按照本专利技术的方法制备的无定形颗粒在粒径和密度方面表现出有利特征。2.专利技术背景多达90％的开发中的活性药学物质是水溶性很差的，通常导致低生物利用度。为了克服这点并且促进新化学实体成功转化为药品，已开发了不同的工程学和配制方法：颗粒设计和大小减小技术、自乳化药物递送系统、环糊精复合物、无定形固体分散体、盐形式和共结晶形式(cocrystalform)。在不同选择中，稳定的无定形固体分散体的使用正成为越来越受欢迎的平台，大量药物到达市场。无定形固体分散体包含至少两种组分，一般为稳定剂(例如聚合物)和药物。无定形固体分散体与其他配制策略相比的独特优势是，一旦药物开始在吸收部位溶解，就获得过饱和状态，即药物的浓度达到远远高于其固有溶解度的值。可以通过改善溶出动力学(可应用于IIa类化合物，根据可展性分类系统(DevelopabilityClassificationSystem)，即DCS，或生物制药学分类系统(BiopharmaceuticsClassificationSystem)，即BCS)和/或通过增加活性化合物在溶液中的最大浓度(可应用于DCSIIb类化合物)实现生物利用度的增强。在溶出动力学是实现生物利用度的关键的情况下，无定形固体分散体的性质，即粒径，可以在药物产品的溶出曲线方面起重要作用。虽然文献中报道了用于制备固体分散体的各种方法(例如喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出)，但是现有技术缺少能够同时将粒径控制在亚微米级别和保持固体分散颗粒的无定形性质的技术。喷雾干燥的颗粒通常是中空的，具有低密度和2至120微米的粒径，相反来自热熔挤出的挤出物是致密的，具有非常粗糙的颗粒或小球，并且需要额外的下游加工(例如研磨)以获得精细材料。本专利技术的目的之一是提供可选的共沉淀方法，其使用微反应或微流化以促进包含活性成分、诸如稳定剂的赋形剂以及溶剂/抗溶剂体系的流体(stream)之间的分子接触或相互作用，并且获得具有高密度的亚微米级别的无定形固体分散体。在无机化合物的应用领域中，FilipaCastro等人(PhDthesis,ProcessIntensificationfortheProductionofHydroxyapatiteNanoparticles,Univ.Minho,2013)的微反应技术用来改善羟基磷灰石纳米颗粒的生产和特征。当与传统方法如搅拌容器相比时，FilipaCastro等人观察到优势，这是由于表面积比容积比例的增加增强热和质量转移。在药物化合物的应用领域中，现有技术包括在单独药物的颗粒的加工和/或结晶材料的加工中的相似方法的一些实例。US8367004B2公开了制备具有亚微米级别的粒径的晶体或多晶型物的方法。HanyAli等人(IranianJournalofPharmaceuticalResearch,13(3),2014,785-795)描述了制备布地奈德的纳米晶体的自底向上技术。HongZhao等人(Ind.Eng.Chem.Res.,46(24),2007,8229–8235)描述了一种制备亚微米区域的活性药物成分的单独药物结晶颗粒的方法。中国专利CN201337903YA还公开了制备无定形单独药物颗粒产品头孢呋辛酯的一种新方式的细节。虽然上述参考文献提供微流化或微反应的深刻见解及其益处，令人惊讶的是现有技术中从未评价无定形固体分散体的共沉淀。术语“微反应”是指包括微反应器、微混合器、微通道或微流体领域内包含的任何其他组分内的物理和/或化学反应的技术。术语“微流化”是指微流体反应技术(MRT)，其涵盖诸如装置的硬件和方法。MRT可以用来通过最小化单相和多相反应物流体之间的扩散限制来制备纳米颗粒和/或加快化学反应速度。该技术包括通过固定几何体高剪切、连续流体加工，其提供中观和微观混合级别的剧烈和均匀混合并产生纳米级别的漩涡和产物。术语“无定形固体分散体”定义为至少一种药物在基质中的分散体，所述分散体呈无定形状态。所述基质可以包含聚合物、表面活性剂或其混合物。在本专利技术的范围中，这个术语还用来描述共沉淀物，其呈包含活性成分和所述基质的无定形纳米颗粒的形式。在药物无定形固体分散体的情况下，成分、溶剂和/或抗溶剂体系、每种组分各自的浓度以及混合条件的选择对于所有构成部分的同时沉淀或共沉淀至关重要，所述同时沉淀或共沉淀的方式使沉淀颗粒的组成对应于预期的制剂。本文公开的方法不仅解决了制备药物无定形固体分散体的挑战，而且还解决了将这样的颗粒系统控制在亚微米级别。因此，其适合解决溶出度和/或溶解度受限的药物化合物，通常被BCS命名为II类化合物。在通过溶剂控制的共沉淀制备亚微米颗粒的领域中，现有技术还包括许多有意义的实例。US7037528B2公开了一种方法，其中利用酸化冷水作为抗溶剂和肠溶聚合物作为分散剂，通过溶剂控制的沉淀获得共沉淀的颗粒。共沉淀步骤之后，该专利描述了高能步骤的执行，以便获得0.4μm至2.0μm的粒径。但是，通过这种方法产生共沉淀的颗粒不允许控制材料的固体状态，其可以是无定形的、结晶的或半结晶的。此外，共沉淀步骤之后第三步骤的使用表明通过使颗粒处于高能条件来稳定粒径。US7037528B2的另一局限是指制剂中表面活性剂的强制使用。本专利技术解决所有这些局限。WO2013105894A1描述了一种通过混合两个流体和经喷嘴将混合物喷雾以及干燥来制备无定形混合纳米颗粒的制备方法。这种方法在一个流体中使用超临界流体以沉淀材料，然后雾化，并且收集喷雾干燥的颗粒。虽然这种方法适合制备具有亚微米级别的粒径的无定形固体分散体，但是其受到化合物在超临界流体(通常是二氧化碳)中的溶解度的限制，并且增加用高压和高温气体加工进料的挑战，引入的超临界流体对于商业制备是严重障碍。因此，本专利技术的专利技术人已意识到需要提供制备无定形固体分散体、特别是亚微米级别的无定形固体分散体的方法。这通过本专利技术的方法得以实现，其能够在单一制备步骤中制备具有低至至少50nm的稳定大小的药物无定形固体分散颗粒。所述方法使用微反应或微流化以促进包含活性成分的流体之间的分子接触或相互作用以获得具有高密度的亚微米级别的无定形固体分散体。而且，所述技术适用于连续加工，并且可容易地扩展至商业规模。此外，将成分的溶解度限制最小化，因为它们可以溶解于溶剂体系和/或抗溶剂体系。3.专利技术概述根据本专利技术的一方面，提供制备颗粒形式的无定形固体分散体的方法，所述方法包括：(i)制备包含至少一种药学活性化合物的溶液和包含至少一种稳定剂的溶液，其中利用第一溶剂制备每一种溶液，以及(ii)通过微流化或微反应将所述溶液与本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备颗粒形式的无定形固体分散体的方法，所述方法包括：(i)制备包含至少一种药学活性化合物的溶液和包含至少一种稳定剂的溶液，其中利用第一溶剂制备每一种溶液，以及(ii)通过微流化或微反应将所述溶液与包含至少一种抗溶剂的第二溶剂混合以通过共沉淀获得无定形颗粒的悬浮液。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.01 PT 1078461.制备颗粒形式的无定形固体分散体的方法，所述方法包括：(i)制备包含至少一种药学活性化合物的溶液和包含至少一种稳定剂的溶液，其中利用第一溶剂制备每一种溶液，以及(ii)通过微流化或微反应将所述溶液与包含至少一种抗溶剂的第二溶剂混合以通过共沉淀获得无定形颗粒的悬浮液。2.权利要求1的方法，其中在与所述第二溶剂混合之前，将所述包含至少一种药学活性化合物的溶液和所述包含至少一种稳定剂的溶液合并以形成第一流体。3.权利要求2的方法，其中所述第二溶剂是所述药学活性成分和所述稳定剂的抗溶剂。4.权利要求1的方法，其中将所述包含所述稳定剂的溶液与所述第二溶剂合并以形成第二流体。5.权利要求4的方法，其中所述第二流体包含所述药学活性化合物的抗溶剂。6.权利要求4或5的方法，其中所述包含所述药学活性化合物的溶液形成第一流体。7.制备颗粒形式的无定形固体分散体的方法，所述方法包括：(i)利用第一溶剂制备包含至少一种药学活性化合物的溶液和利用第二溶剂制备包含至少一种稳定剂的溶液；其中所述第二溶剂是所述药学活性化合物的抗溶剂；以及(ii)通过微流化或微反应混合所述溶液以通过共沉淀获得无定形颗粒的悬浮液。8.前述权利要求中任一项的方法，其进一步包括分离步骤以分离粉末形式的无定形颗粒。9.权利要求8的方法，其中通过蒸馏、干燥、喷雾干燥、过滤或它们的任何组合分离所述无定形颗粒。10.前述权利要求中任一项的方法，其中所述无定形颗粒是具有亚微米级别的粒径的纳米颗粒。11.权利要求10的方法，其中所述粒径为约50nm至约10μm。12.权利要求11的方法，其中所述粒径为约50nm至约1μm，或者50nm至约500nm。13.前述权利要求中任一项的方法，其中所述稳定剂是至少一种聚合物和/或至少一种表面活性剂。14.权利要求13的方法，其中所述聚合物和/或表面活性剂以所述分散体的约0.001％至90％(w/w)的量存在。15.权利要求13或14的方法，其中所述聚合物选自：纤维素酯、纤维素醚、聚亚烷基氧化物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、寡糖、多糖、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟基烷基纤维素、羟基烷基烷基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素、琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸丁酯/2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸羟烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)、明胶、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚乙酸乙烯酯、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、高粘度树胶或黄原胶，以及它们的组合。16.权利要求13或14的方法，其中所述表面活性剂包含阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或非离子表面活性剂。17.权利要求16的方法，其中所述阴离子表面活性剂选自：月桂酸钾、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸盐、藻酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰肌苷、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸和它们的盐、羧甲基纤维素钠、胆酸、脱氧胆酸、甘胆酸、牛磺胆酸、甘氨脱氧胆酸和它们的盐、脱氧胆酸钠，及其组合。18.权利要求16的方法，其中所述阳离子表面活性剂选自：季铵化合物(苯扎氯铵)、溴化十六烷基三甲铵、月桂基二甲基苄基氯化铵、酰基肉碱盐酸盐或烷基吡啶卤化物，以及它们的组合。19.权利要求15的方法，其中所述非离子表面活性剂选自：聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇酯、甘油单硬脂酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、鲸蜡醇、十六醇十八醇混合物、十八烷醇、芳基烷基聚醚醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)、泊洛沙胺、甲基纤维素、羟基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、非晶态纤维素、聚乙烯醇、甘油酯和聚乙烯吡咯烷酮，以及它们的组合。20.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一溶剂对于每一种溶液可以相同或不同。21.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一溶剂和/或所述第二溶剂包含溶剂的混合物。22....

【专利技术属性】
技术研发人员：M·泰姆泰姆，R·佩雷拉，J·维森特，F·加斯珀，I·杜阿尔特，
申请(专利权)人：安邦国际有限公司，
类型：发明
国别省市：中国香港,81