一种双重刺激响应的两亲性聚合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种双重刺激响应的两亲性聚合物及其制备方法与应用。该聚合物以具有偶氮苯和二茂铁基团的双重可逆刺激响应的为疏水端基，以聚乙二醇单甲醚链段为亲水链段的双重刺激响应型聚合物。该制备方法是由亲水的聚乙二醇单甲醚链段与一个双重可逆刺激响应的疏水端基通过酯化反应而来，疏水的两亲性官能团含有光刺激响应的偶氮苯基团和氧化还原刺激响应的二茂铁基团。该聚合物在紫外光照射、Fe2(SO4)3氧化，紫外光及Fe2(SO4)3氧化的三种刺激下，聚合物的亲水性依次增加，并且自组装形成的胶束尺寸也依次增大。本发明专利技术合成的聚合物可以针对不同的病情，对药物的释放进行精准的调控。

Two amphiphilic polymer with double stimulus response, preparation method and application thereof

The invention discloses a two parent polymer with double stimulus response, a preparation method and an application thereof. The polymers are double stimuli responsive polymers with azobenzene and two ferrocene groups as hydrophobic end groups and polyethylene glycol monomethyl ether segments as hydrophilic segments. The preparation method is stimulated by the hydrophilic hydrophobic end of polyethylene glycol chains and a double reversible response through esterification reaction to two functional groups containing hydrophobic amphiphilic azobenzene in response to light stimulation and redox stimulus response two ferrocenyl group. Under the three stimuli of UV irradiation, Fe2 (SO4) 3 oxidation, ultraviolet light and Fe2 (SO4) 3 oxidation, the hydrophilicity of the polymer increases sequentially, and the size of micelle formed by self-assembly is also increased. The synthesized polymer of the invention can precisely control the release of drugs according to different conditions.

【技术实现步骤摘要】
一种双重刺激响应的两亲性聚合物及其制备方法与应用
本专利技术主要涉及一种双重刺激响应聚合物的合成制备方法，以及在对药物释放速度和释放量的调控的实施方法。技术背景两亲性聚合物由于在药物缓释以及基因传输方面具有很大的潜在应用，在近几年来被人们广泛研究和关注。两亲性聚合物在水溶液中能够自组装形成具有疏水内核和亲水外壳的胶束，并且胶束的聚集形貌由聚合物的亲疏水平衡决定。当在聚合物上修饰例如二茂铁、偶氮苯等敏感基团后，当施加外界刺激时，聚合物的亲疏水平衡会发生变化，从而后使得聚合物进行组装和解组装。通过药物和胶束内核的疏水缔合作用，可以在刺激响应聚合物中装载药物，当施加相应的刺激后，通过胶束的解离和自组装，能够使得药物从胶束中释放出来。相对于单重刺激响应聚合物，多重刺激响应聚合物能够对两个甚至多个刺激进行响应，当施加不同的刺激之后，聚合物的亲疏水性会发生不同程度的变化，从而引起聚合物胶束的多重组装和解组装。当把药物装载在胶束中后，随着胶束亲疏水性的变化，药物的释放程度也会相应变化。例如中国专利技术专利申请“一种温度和氧化剂双重刺激响应性纳米聚集体制备方法和应用”(CN105175656A)和“一种pH与葡萄糖双重响应性药物载体及其制备应用”(CN105902519A)分别公开报道了温度/氧化剂、pH/葡萄糖的双重刺激响应聚合物在药物缓释中的应用。但是大多数报道都是在研究不同的刺激响应方式以及不同响应方式的结合，只是对药物的释放程度进行调控，而考虑到在实际应用中，针对不同的病情，有些时候需要对药物进行快速的释放，在其他情况下，药物需要进行缓慢的释放。因此具有不同响应速度以及可控的药物释放速度的多重刺激响应体系在实际应用中具有更好的适用性，而对于此类具有快慢响应的研究寥寥无几。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种双重刺激响应型两亲性聚合物的制备方法及其对药物释放速度和释放量的调控方法。二茂铁、偶氮苯基团在刺激响应两亲性聚合物体系中有着广泛的应用。偶氮苯基团在光照条件下可以缓慢的发生光异构化，并且其亲水性会发生相对较小的变化。二茂铁可以在氧化剂作用下，发生快速的氧化反应，并且亲水性会有较大的幅度的提高。考虑到他们的不同响应速度和亲水变化程度，如果将这两种刺激响应官能团同时应用在两亲性聚合物中，就可以实现在不同刺激下，体系对刺激具有不同的响应速率以及不同的聚集形貌的变化，从而实现对药物释放速率释放量的精准调控。本专利公开的聚合物是由亲水的聚乙二醇单甲醚PEG链段和疏水的官能团组成，疏水的官能团中含有光响应的偶氮苯基团和氧化还原响应的二茂铁基团。当在胶束中包裹药物罗丹明6G后，对溶液进行紫外光照射，在偶氮苯的缓慢顺反异构过程中，聚合物的亲水性发生小幅度的变化，从而使得药物能够缓慢而少量的释放。当在包裹有罗丹明6G的胶束水溶液中加入Fe2(SO4)3后，因为二茂铁快速的氧化为二茂铁盐，聚合物的亲水性发生较大的变化，从而药物能够快速并且中量的释放出来。当对包裹有罗丹明6G的胶束水溶液同时施加紫外光照和氧化后，因为偶氮苯基团和二茂铁基团的协同效应，聚合物的亲水性大大增加，使得药物能够大量的释放出来。本专利技术两亲性嵌段聚合物FcCnAzoPEG是由亲水的聚乙二醇单甲醚和疏水的含有偶氮苯基团和二茂铁基团的官能团，在脱水剂二环己基碳二亚胺(DCC)和催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)通过酯化反应合成而来。本专利技术双重刺激响应型两亲性聚合物可对药物释放速度和释放量进行调控：当进行紫外光照射时，药物可以被缓慢的少量的释放；当进行氧化时，药物可以快速的中量的进行释放；当同时施加紫外光照和氧化时，药物可以被大量的释放。本专利技术合成的聚合物可以针对不同的病情，对药物的释放进行精准的调控，具有很好的应用前景。本专利技术目的通过如下技术方案实现：一种双重刺激响应的两亲性聚合物，该聚合物以具有偶氮苯和二茂铁基团的双重可逆刺激响应的为疏水端基，以聚乙二醇单甲醚链段为亲水链段的双重刺激响应型聚合物，其结构通式如下：式中，n为3-20，m为50-500。更优选地，n＝6-13,m＝100-200。所述的双重刺激响应的两亲性聚合物的制备方法，包括如下步骤：1)双重刺激响应疏水官能团的合成：将4-羟基偶氮苯甲酸乙酯、无水碳酸钾、溴代烷基二茂铁用二甲基甲酰胺溶解，在氮气保护下，室温搅拌得悬浮液；将反应悬浮液温度维持在60-100℃，反应10-24小时；待完全反应，蒸发掉溶剂，再用二氯甲烷萃取；将萃取液旋蒸干，得到橙黄色粗产物；将粗产物用溶剂丙酮溶解，低温重结晶2-5次，得到带红棕色固体化合物二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸乙酯；然后将该化合物水解；得到二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸；2)双重刺激响应的两亲性聚合物的合成：将二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸和聚乙二醇单甲醚溶解在无水二氯甲烷中，在催化剂4-二甲氨基吡啶和脱水剂二环己基碳二亚胺存在下进行酯化反应；常温搅拌1-5天，用薄层层析色谱法跟踪反应进程；反应结束后，将溶剂旋干，将所得的粗产物用硅胶柱层析色谱将产物纯化，得到目标产物双重刺激响应的两亲性聚合物二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸聚乙二醇单甲醚酯。为进一步实现本专利技术目的，优选地，所述4-羟基偶氮苯甲酸乙酯、溴代烷基二茂铁和无水碳酸钾的摩尔比为1:1:10-1:3:10。优选地，所述重结晶的溶剂为丙酮、乙醇、乙醚和正己烷中的至少一种。优选地，所述二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸与聚乙二醇单甲醚的摩尔比为1:1-1:3。优选地，所述催化剂4-二甲氨基吡啶、脱水剂二环己基碳二亚胺和二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸的摩尔比为0.01:0.5:1-0.1:0.5:1。优选地，所述聚乙二醇单甲醚的分子量为1000-8000g/mol。所述的双重刺激响应的两亲性聚合物在制备疏水性缓释药物中的应用。优选地，所述疏水性药物为罗丹明6G、紫杉醇和喜树碱中的一种或者多种。本专利技术提供了一种合成末端为羧基的双重刺激响应官能团FcCnAzoCOOH的方法如下：将一定量的化合物4-羟基偶氮苯甲酸乙酯，无水碳酸钾，化合物溴代烷基二茂铁，用二甲基甲酰胺溶解，在氮气保护下，室温搅拌得悬浮液。将反应悬浮液温度维持在60-100℃，并用薄层层析色谱法跟踪反应进程。待完全反应，蒸发掉溶剂，再用二氯甲烷萃取；将萃取液旋蒸干，得到橙黄色粗产物；将粗产物低温重结晶2-5次，得到带红棕色固体化合物二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸乙酯。然后将该化合物水解。得到黄色固体目标产物二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸(FcCnAzoCOOH)。本专利技术还提供了一种合成上述两亲性聚合物FcCnAzoPEG的方法：将化合物二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸和聚乙二醇单甲醚溶解在无水二氯甲烷中，在催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)和脱水剂二环己基碳二亚胺(DCC)存在下进行酯化反应。常温搅拌1-5天，用薄层层析色谱法跟踪反应进程。反应结束后，将溶剂旋干，将所得的粗产物用硅胶柱层析色谱将产物纯化。本专利技术通过在聚合物中引入二茂铁基团和偶氮苯基团，得到了光/氧化还原双重可逆刺激响应的聚合物。本专利技术提供了不同刺激下的药物释放的实施方法：(1)光照：将2-10mL包裹有药物的聚合物溶液在紫外光下照射不同的时间，此时胶束会释放出相应数量的药物。然后将释放出药物的溶液转移到截留分子量为1000-5000g本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双重刺激响应的两亲性聚合物，其特征在于，该聚合物以具有偶氮苯和二茂铁基团的双重可逆刺激响应的为疏水端基，以聚乙二醇单甲醚链段为亲水链段的双重刺激响应型聚合物，其结构通式如下：

【技术特征摘要】
1.一种双重刺激响应的两亲性聚合物，其特征在于，该聚合物以具有偶氮苯和二茂铁基团的双重可逆刺激响应的为疏水端基，以聚乙二醇单甲醚链段为亲水链段的双重刺激响应型聚合物，其结构通式如下：式中，n为3-20，m为50-500。2.权利要求1所述的双重刺激响应的两亲性聚合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)双重刺激响应疏水官能团的合成：将4-羟基偶氮苯甲酸乙酯、无水碳酸钾、溴代烷基二茂铁用二甲基甲酰胺溶解，在氮气保护下，室温搅拌得悬浮液；将反应悬浮液温度维持在60-100℃，反应10-24小时；待完全反应，蒸发掉溶剂，再用二氯甲烷萃取；将萃取液旋蒸干，得到橙黄色粗产物；将粗产物用溶剂丙酮溶解，低温重结晶2-5次，得到带红棕色固体化合物二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸乙酯；然后将该化合物水解；得到二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸；2)双重刺激响应的两亲性聚合物的合成：将二茂铁基烷氧基偶氮苯甲酸和聚乙二醇单甲醚溶解在无水二氯甲烷中，在催化剂4-二甲氨基吡啶和脱水剂二环己基碳二亚胺存在下进行酯化反应；常温搅拌1-5天，用薄层层析色谱法跟踪反应进程；反应结束后，将溶剂旋干，将所得的粗产物用硅胶柱层析色谱将产物纯化，得到目标产物双重刺激响应的两亲性聚合物二茂...

【专利技术属性】
技术研发人员：任碧野，柯康，杜柱康，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东,44