一种利格列汀及其盐、酯、衍生物的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种利格列汀药物组合物，它包含利格列汀或其盐、酯、衍生物，稀释剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂，所述稀释剂中包含一种稀释剂，显著地降低了辅料成本。本发明专利技术还提供了该利格列汀药物组合物的制备工艺，简化了传统的制备工序，提高了生产效率。

【技术实现步骤摘要】
一种利格列汀及其盐、酯、衍生物的药物组合物及其制备方法
本专利技术涉及一种包含利格列汀及其盐、酯、衍生物的药物组合物及其制备方法，属于药物领域。
技术介绍
肠促胰岛素(GLP-1)因其有促进β-细胞分化、抑制胃排空等多种功能，被认为是治疗糖尿病很有前景的新药之一，但因人体内的DPPⅣ(二肽基肽酶4)可以快速地使GLP-1失活，所以其应用受到限制。近年来，研究发现DPPⅣ抑制剂可以成功抑制DPPⅣ活性，促进β-细胞再生，抑制β-细胞凋亡，DPPⅣ因此成为了治疗Ⅱ型糖尿病新的靶点，DPPⅣ抑制剂成为治疗糖尿病的新药。利格列汀是勃林格殷格翰公司研发的一种选择性DPPⅣ抑制剂。与其他已上市的DPPⅣ抑制剂相比，该药物具有明显的优势：主要经粪便排泄，因此其使用者无需定期检查肾功能和相应调整用药剂量，所有用药者可统一固定剂量，更便于开处方；耐受性良好，不会增加药物间相互作用风险；而更为重要的是，其单用或与其他降糖药物联用均不会增加低血糖风险，且与二甲双胍联用时可产生强效作用。
技术实现思路
本专利技术提供了一种利格列汀药物组合物。针对现有技术中存在的缺陷，本专利技术避免了预胶化淀粉、共聚乙烯吡咯烷酮的使用，同时解决了原造粒方法工序繁琐以及粘合剂加入量不确定等问题。本专利技术的利格列汀药物组合物，包含利格列汀或其盐、酯、衍生物以及可药用的稀释剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂，其中所述稀释剂包含一种稀释剂。本专利技术所述组合物主要包含下述重量百分含量的原辅料：利格列汀或其盐、酯、衍生物0.5-20％优选地：利格列汀或其盐、酯、衍生物0.5-10％其中，本专利技术所述的稀释剂为纤维素粉末、无水磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙、木糖醇、羟丙基纤维素、甘露醇或者木糖醇中的一种，优选为甘露醇或木糖醇中一种；所述润滑剂为滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸钙、硬脂酸钙、氢化蓖麻油或硬脂酸镁中的一种或多种，优选为硬脂酸镁或滑石粉的两种或一种；所述粘合剂为淀粉、羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素中的一种或多种；所述崩解剂为淀粉、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或羟丙基纤维素中的一种或多种。进一步地，上述利格列汀药物组合物由下述重量百分含量的原辅料制备而成：或，或，或或或或或本专利技术所述利格列汀药物组合物还可以由下述重量百分含量的原辅料制备而成：或或或或或或或或或或应当说明，本专利技术上述百分比为重量百分比。本专利技术的药物组合物可为口服制剂，任选为胶囊剂、颗粒剂、片剂或膜包衣片剂，优选为片剂。本专利技术的利格列汀药物组合物用于制备治疗糖尿病的药物的用途，本专利技术的利格列汀药物组合物可任选与二甲双胍和/或磺脲类药物联合使用治疗糖尿病。所述糖尿病特别是II型糖尿病，特别伴有肾功能或肝功能受损患者的II型糖尿病；本专利技术还提供了一种利格列汀药物组合物的制备方法如下：1)将利格列汀或其盐、酯、衍生物，稀释剂、粘合剂、崩解剂混合，制备成预混物；采用任选润湿剂对预混物进行造粒处理；然后向制得的颗粒中添加润滑剂，混合；最后经压片，包衣，即得利格列汀药物组合物；或2)将利格列汀或其盐、酯、衍生物，稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂依次混合，不经过造粒处理直接进行压片、包衣，进而得到利格列汀药物组合物；进一步地，所述生产工艺包含如下步骤：a、预混物：将利格列汀、稀释剂、粘合剂、崩解剂混合，制备成预混物；b、造粒：向预混物中加入任选润湿剂润湿，经过制粒、干燥及整粒等步骤制备得到颗粒；其中所述润湿剂为任选水、乙醇、甲醇、异丙醇或丙酮中一种或多种，优选为水；应当说明，润湿剂为挥发性组分，其并不保留于最终产物中。将步骤b混合物通过湿法混合制粒机进行制粒，干燥工艺任选在流化床干燥器中进行；所述干燥温度为40-75℃。任选包含步骤c、过筛：将步骤b制备得到的颗粒过筛；d、混合：向颗粒中添加润滑剂，混合均匀；e、压片：将步骤d中的混合物压制成为片剂；任选的，所述片剂还可包含如下步骤：f、制备包衣悬液，包衣；其中，包衣悬液中主要包含成膜剂、增塑剂、遮光剂、着色剂；步骤c中，所述过筛的筛孔尺寸为不大于0.6mm；步骤f中，所述包衣悬液的重量百分含量为利格列汀组合物的2-5％；所述成膜剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、丙基甲基纤维素、甲基纤维素和乙基纤素中的一种或多种；增塑剂选自聚乙二醇，丙二醇，柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯中的一种或多种；遮光剂选自二氧化钛；着色剂选自颜料、无机颜料、FD&C红色3号、FD&C红色20号、FD&C黄色6号、FD&C蓝色2号、D&C绿色5号、D&C橙色5号、D&C红色8号、焦糖、氧化铁红、氧化铁黄和二氧化铁中的一种或多种；进一步地。包衣悬液中主要包含欧巴代I或欧巴代II；可选地，在步骤f的混合之前添加作为外加颗粒的部分赋形剂，例如部分崩解剂和/或稀释剂。在此方法的另一替代形式中，步骤a至d的颗粒在一锅高切应力造粒方法中产生且随后在一锅造粒机中干燥。对于制备胶囊而言，将步骤d所得的混合物进一步填充至胶囊中即可。在尝试制备DPPⅣ抑制剂的药物组合物中，专利技术人发现DPPⅣ抑制剂在制剂过程中出现了不同程度稳定性问题，例如降解或萃取问题等，特别是具有伯氨基或仲氨基的DPPⅣ抑制剂表现特别明显，而本专利技术的利格列汀作为DPPⅣ抑制剂中的一种，具备这类化合物的核心骨架，其结构中存在的氨基、仲胺基、叔胺基等官能团使得利格列汀在制剂时同样面临着上述的困难。因此，选择合适的辅料或者优化制剂的工艺成为了一个亟待解决的问题。CN101437493A公开的DPPⅣ抑制剂的药物组合物及其制备方法，其中存在着明显的缺陷。首先，专利技术人发现，CN101437493A的组合物中使用的稀释剂种类较多，尤其是第二稀释剂预胶化淀粉不仅增加了制剂的风险还增加了制剂成本。虽然预胶化淀粉作为一种性质优良的多功能辅料在片剂与胶囊等固体制剂的生产中得到了广泛应用，但是由于现有技术中对预胶化程度控制不严格，导致不同厂家生产的预胶化淀粉的预胶化程度不同，造成药物溶出受预胶化淀粉的种类、来源影响较大，质量控制较为困难，而国外的预胶化淀粉价格较高，使用会明显增加成本。其次，专利技术人在研究DPPⅣ抑制剂制剂稳定性的过程中，发现作为粘合剂使用的共聚乙烯吡咯烷酮中含有大量酰胺基团，该基团会与DPPⅣ抑制剂中的N原子形成分子内氢键，从而影响药物的溶出；此外，共聚维酮杂质中含有的醛基，也会对药物的稳定性及溶出产生一定影响。最后，专利技术人在制剂过程中，发现现有技术制备该药物组合物时需先将粘合剂溶解于溶剂中以产生造粒液，然后以造粒液体润湿预混物随后进行造粒。这种造粒方式的缺陷，一是工序较多，影响生产效率；二是可能导致粘合剂的加入量不确定。现有技术中存在的以上三方面的缺陷为制剂带来了诸如生产成本和工序增加、产品质量和生产效率下降等问题。本专利技术通过对现有技术的改进，主要带来了以下的有益效果：本专利技术结合原料药利格列汀的理化特点，对辅料进行了筛选，通过对稀释剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂的巧妙选择，减少了辅料的种类，避免了预胶化淀粉的使用，克服了预胶化淀粉带来的风险大、质量难以控制的缺陷；本专利技术还克服了国内的共聚维酮来源少，进口价格昂贵的缺陷，在本专利技术处方中避免使用共聚维酮、或者将几乎全靠进口的共聚维酮替换为羟丙基纤维素，其价格不到共聚维酮本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利格列汀药物组合物，其特征在于：包含利格列汀或其盐、酯、衍生物以及可药用的稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，其中所述稀释剂仅包含一种稀释剂。

【技术特征摘要】
2016.03.09 CN 20161013462751.一种利格列汀药物组合物，其特征在于：包含利格列汀或其盐、酯、衍生物以及可药用的稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，其中所述稀释剂仅包含一种稀释剂。2.如权利要求1所述的利格列汀药物组合物，其特征在于：所述组合物包含下述重量百分含量的原辅料：优选地：3.如权利要求1或2所述的利格列汀药物组合物，其特征在于：所述的稀释剂为纤维素粉末、无水磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙、木糖醇、羟丙基纤维素、甘露醇或者木糖醇中的一种，优选为甘露醇或木糖醇中的一种；所述润滑剂为滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸钙、硬脂酸钙、氢化蓖麻油或硬脂酸镁中一种或多种，优选为硬脂酸镁和/或滑石粉；所述粘合剂为淀粉、羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素中一种或多种；所述崩解剂为淀粉、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或羟丙基纤维素中一种或多种。4.如权利要求3所述的利格列汀药物组合物，其特征在于：所述组合物由下述重量百分含量的原辅料制备而成：或，或，或或或或或5.如权利要求4所述的利格列汀药物组合物，其特征在于：所述组合物由下述重量百分含量的原辅料制备而成：或或或或或或或或或6.如权利要求1-5任意一项所述的利格列汀药物组合物，其特征在于：所述的组合物为口服制剂，任选为胶囊剂、颗粒剂、片剂或膜包衣片剂，优选为片剂。7.权利要求1-6任意一项所述的利格列汀药物组合物在单独和/或与二甲双胍和/或...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈利，梁力，吴媛，赵栋，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51