新的胺类化合物及其治疗抑郁症的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种新的胺类化合物及其治疗抑郁症的用途，具体涉及如式I所示化合物、其光学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐，及其在制备抗抑郁药物中的用途。临床前药理学研究表明本发明专利技术的化合物具有与一线抗抑郁药物(如度洛西汀等)相当甚至更好的抗抑郁作用。

Novel amines and their use in the treatment of depression

The present invention relates to the use of a new amine compound and its treatment of depression, particularly as shown in formula I compound and its optical isomers, solvate or pharmaceutically acceptable salts thereof, in the preparation of anti depressant drugs in use. Preclinical pharmacological studies show that the compounds of the invention have rather or better antidepressant effects than first-line antidepressants (such as duloxetine).

【技术实现步骤摘要】
新的胺类化合物及其治疗抑郁症的用途
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种新的胺类化合物及其治疗抑郁症的用途。
技术介绍
抑郁症属于情感性精神疾病，是一种以显著而持久的心境低落为主要特征的综合征。抑郁症症状复杂，临床表现多样，主要有情绪低落、精力减退、运动迟缓、兴趣缺乏、睡眠障碍、认知功能障碍和食欲下降等，严重者可出现自杀行为。世界卫生组织预计到2020年，抑郁症将在“全球疾病负担”排名中居第二位。抑郁症由于其高发病率、高复发率、高致残率和高自杀率正引起世界各国的高度重视。在我国，约有20％的人有抑郁症状，有7％的人患有重度抑郁症，抑郁症发病率正逐年递增，抑郁症已占中国疾病负担的第二位，对国民和社会的危害日益严重。因此研究抑郁症的发病机制，开发安全有效的抗抑郁药物，对提高抑郁症患者生活质量、减轻社会负担具有重大意义。抑郁的发病机制复杂，至今尚未完全阐明，普遍认为抑郁症是环境与遗传因素共同作用的结果，目前存在多种假说，主要有：单胺假说、受体假说、下丘脑-垂体-肾上腺素(HPA)轴负反馈失调假说、神经营养缺乏假说、神经元再生障碍假说等，但这些假说均不能全面解释该病的发病机制。经典单胺假说认为，脑内单胺递质如5-HT、NE功能不足是引发抑郁症的关键因素。药物治疗是抑郁症治疗的主要手段，临床上经典的抗抑郁药物多为靶向单胺系统设计，如单胺重摄取抑制剂，包括5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)、NE重摄取抑制剂(NRIs)、5-HT/NE双重重摄取抑制剂(SNRIs)、三环类抗抑郁药物(TCAs)及单胺氧化酶抑制剂等(MAOIs)。近些年来，多靶标抗抑郁药物的研发正成为研究热点方向，以度洛西汀、文拉法辛为主要代表的SNRIs类抗抑郁药物已成为临床一线用药。与三环类抗抑郁剂比较，SNRIs靶标选择性好，不良反应少；与SSRIs类比较，SNRIs治疗有效率较高，对伴疼痛的重度抑郁症患者疗效更佳。文拉法辛作为第一个上市的SNRI，对其靶标，即5-HT转运蛋白和NE转运蛋白作用非常不均衡，临床前研究也表明其在低剂量下仅能升高5-HT含量，高剂量下才能同时升高两种神经递质，因此有学者认为文拉法辛并非真正意义上的SNRI。度洛西汀是目前上市的对靶标亲和力最高且作用最为均衡的SNRI类抗抑郁剂，市场占有率高，且FDA已批准包括抑郁症、广泛焦虑综合症、糖尿病周围神经痛、纤维肌痛、慢性肌肉骨骼痛等在内的多种适应症，度洛西汀对躯体疼痛的治疗作用对其抑郁症治疗具有增效作用。然而遗憾的是，度洛西汀具有明确的肝毒性，因此开发高效低毒的SNRIs仍然是抗抑郁药物开发的重要方向。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人令人惊喜地发现发现一类具有优异抗抑郁活性的化合物，由此完成本专利技术。本专利技术第一方面涉及式I所示化合物、其光学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立地选自氢和C1-6烷基，任选地，所述C1-6烷基被一个或多个(例如2、3或4个)选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；X选自N、O或S；n为1、2或3。在本专利技术的实施方案中，式I中位于酚羟基的邻、间或对位。在本专利技术的优选实施方案中，所述式I化合物具有如下所示结构，其中，各原子或取代基定义如本专利技术第一方面式I所述。在本专利技术的优选实施方案中，所述式I化合物具有如下所示结构，其中，各原子或取代基定义如本专利技术第一方面式I所述。在本专利技术的一个实施方案中，式I、式I-1或式I-2中的R1为氢；R2选自C1-6烷基，任选地，所述C1-6烷基被一个或多个(例如2、3或4个)选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基(例如C1-4烷基)和C1-6烷氧基(例如C1-4烷氧基)；优选地，式I、式I-1或式I-2中的R1为氢；R2选自C1-4烷基，任选地，所述C1-4烷基被一个或多个(例如2、3或4个)选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基和C1-4烷氧基；优选地，式I、式I-1或式I-2中的R1为氢；R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。在本专利技术的优选实施方案中，式I、式I-1或式I-2中的X为O或S。在本专利技术的实施方案中，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、草酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐和富马酸盐。在本专利技术的一个实施方案中，所述式I化合物选自5-(3-甲氨基-1-噻吩-2-丙基)-苯并[1,3]二氧五环-4-酚；7-(3-甲氨基-1-噻吩-2-丙基)-苯并[1,3]二氧五环-4-酚；5-(3-乙氨基-1-噻吩-2-丙基)-苯并[1,3]二氧五环-4-酚；7-(3-乙氨基-1-噻吩-2-丙基)-苯并[1,3]二氧五环-4-酚；5-(3-甲氨基-1-呋喃-2-丙基)-苯并[1,3]二氧五环-4-酚；7-(3-甲氨基-1-呋喃-2-丙基)-苯并[1,3]二氧五环-4-酚；6-(3-甲氨基-1-噻吩-2-丙基)-苯并[1,4]二氧六环-5-酚；和8-(3-甲氨基-1-噻吩-2-丙基)-苯并[1,4]二氧六环-5-酚。本专利技术还涉及药物组合物，其包含本专利技术第一方面任一项所述的化合物、其光学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐，以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。所述药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。这里所述的载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物。其性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定等。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂。本专利技术的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐可以通过以下途径给药：胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、真皮内、经皮、直肠、颅内、腹膜内、鼻内、肌内途径或作为吸入剂。所述药物组合物可以任选地与在治疗各种疾病中至少有一定效果的其它试剂联合给药。本专利技术的化合物、其光学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐可根据给药途径配成各种适宜的剂型。当口服用药时，本专利技术化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。当皮肤局部施用时，本专利技术化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示化合物、其光学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物、其光学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立地选自氢和C1-6烷基，任选地，所述C1-6烷基被一个或多个(例如2、3或4个)选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基和C1-6烷氧基；X选自N、O或S；n为1、2或3。2.权利要求1的化合物、其光学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐，其具有如下所示结构，其中，各原子或取代基定义如权利要求1所述。3.权利要求1的化合物、其光学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐，其具有如下所示结构，其中，各原子或取代基定义如权利要求1所述。4.权利要求1-3任一项的化合物、其光学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中，R1为氢，R2选自C1-6烷基(例如C1-4烷基)，任选地，所述C1-6烷基被一个或多个(例如2、3或4个)选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基(例如C1-4烷基)和C1-6烷氧基(例如C1-4烷氧基)；优选地，R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。5.权利要求1-3任一项的化合物、其光学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中，X为O或S。6.权利要求1-3任一项的化合物、其光学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、草酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐和富马酸盐。7.权利要求1的化合物、其...

【专利技术属性】
技术研发人员：张有志，仲伯华，薛瑞，樊士勇，何新华，李云峰，范琼尹，张亭亭，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11