GLP‑1衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及通式I的GLP‑1类似物的衍生物，该衍生物包含附接至该GLP‑1类似物位置34、35、36、37、38或39处的Lys残基上的侧链。该侧链包含分支连接体、第一和第二延长体以及前连接体。该分支连接体经由该前连接体连接至GLP‑1类似物的Lys残基，并且分别经由第一和第二后连接体连接至第一和第二延长体。该分支连接体例如可以是Lys的三价基团。第一和第二延长体是C20二酸。在前连接体以及两个后连接体中可以使用各种连接体元件。本发明专利技术还涉及新型GLP‑1类似物、新型侧链中间体及其制备和用于制备生物活性肽和蛋白质的用途，以及该类似物和衍生物的药物组合物和医学应用。该衍生物具有极长的半衰期且同时保持令人满意的效力，这使得它们可能适合于每月一次给药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GLP-1衍生物及其用途
本专利技术涉及胰高血糖素样肽1(GLP-1)的类似物的衍生物，更具体地涉及具有分支酰化的GLP-1衍生物，及其药学用途。序列表的援引并入标题为“序列表”的序列表为4175个字节，创建于2015年11月2日，并且通过引用并入本文。专利技术背景WO2005/027978A2公开了许多GLP-1衍生物，包括具有C12或C14脂肪酸的分支酰化的一些衍生物。于2014年6月19日提交并且要求2013年6月20日为最早优先权目的专利申请PCT/EP2014/062952(WO2014/202727A1，公开日为2014年12月24日)公开了许多具有分支酰化的GLP-1衍生物。
技术实现思路
司美鲁肽(Semaglutide)是一种用于每周给药一次的GLP-1衍生物，其处在NovoNordiskA/S的研发中。该化合物在WO2006/097537A2的实施例4中公开。本专利技术涉及具有每月给药一次潜力的新型GLP-1衍生物。在一个方面，本专利技术涉及GLP-1类似物的衍生物，其在对应于人天然GLP-1(7-37)的位置34、35、36、37、38或39的Lys残基处用两条本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I的GLP‑1类似物的衍生物，或其药学上可接受的盐、酰胺或酯：式I：Xaa7‑Xaa8‑Glu‑Gly‑Thr‑Xaa12‑Thr‑Ser‑Asp‑Xaa16‑Ser‑Xaa18‑Xaa19‑Xaa20‑Glu‑Xaa22‑Xaa23‑Ala‑Xaa25‑Xaa26‑Xaa27‑Phe‑Ile‑Xaa30‑Xaa31‑Leu‑Xaa33‑Xaa34‑Xaa35‑Xaa36‑Xaa37‑Xaa38‑Xaa39，其中Xaa7为L‑组氨酸、(S)‑2‑羟基‑3‑(1H‑咪唑‑4‑基)‑丙酸、D‑组氨酸、脱氨基组氨酸、高组氨酸、N

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.17 EP 14198589.51.通式I的GLP-1类似物的衍生物，或其药学上可接受的盐、酰胺或酯：式I：Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39，其中Xaa7为L-组氨酸、(S)-2-羟基-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸、D-组氨酸、脱氨基组氨酸、高组氨酸、Nα-乙酰基-组氨酸、Nα-甲酰基-组氨酸、Nα-甲基-组氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；Xaa8为Ala、Gly、Ser、Aib、(1-氨基环丙基)羧酸或(1-氨基环丁基)羧酸；Xaa12为Phe或Leu；Xaa16为Val或Leu；Xaa18为Ser、Val、Arg或Leu；Xaa19为Tyr或Gln；Xaa20为Leu或Met；Xaa22为Gly或Glu；Xaa23为Gln、Glu或Arg；Xaa25为Ala或Val；Xaa26为Arg；Xaa27为Glu或Leu；Xaa30为Ala、Glu或Arg；Xaa31为Trp或His；Xaa33为Val；Xaa34为Lys、Arg、His、Asn或Gln；Xaa35为Lys、Gly或Ala；Xaa36为Lys、Arg或Gly；Xaa37为Gly、Pro或Lys；Xaa38为Lys、Gly或不存在；Xaa39为Lys或不存在；其中Xaa34、Xaa35、Xaa36、Xaa37、Xaa38和Xaa39中的至少一个为Lys；该衍生物包含附接至Xaa34、Xaa35、Xaa36、Xaa37、Xaa38或Xaa39的Lys残基上的侧链，该侧链包含：(i)化学式11的分支连接体化学式11：其中q为0-5范围内的整数，w为0-5范围内的整数，条件是当w为0时，q为1-5范围内的整数，并且当q为0时，w为1-5范围内的整数；以及(ii)化学式12的第一和第二延长体：化学式12：其中所述分支连接体a)在其-CO端经由前连接体连接至Xaa34、Xaa35、Xaa36、Xaa37、Xaa38或Xaa39的Lys残基的ε氨基，并且b)在其两个-NH端中的每一个处分别经由第一和第二后连接体分别连接至第一和第二延长体中每一个的-CO端；其中所述前连接体、第一后连接体和第二后连接体中的每一个包含-CO基团和-NH基团。2.如权利要求1所述的衍生物，其中与GLP-1(7-37)的序列(SEQIDNO：1)相比，所述GLP-1类似物具有最多10个氨基酸改变。3.如权利要求1-2中任一项所述的衍生物，其中所述前连接体包含至少一个化学式1的连接体元件-1：化学式1：其中k为1-19范围内的整数，并且n为1-5范围内的整数；和/或至少一个化学式2b的连接体元件-2：化学式2b：其中m为0-5范围内的整数，s为0-5范围内的整数，并且条件是当m为0时，s为1-5范围内的整数，并且当s为0时，m为1-5范围内的整数。4.如权利要求1-3中任一项所述的衍生物，其中所述第一和第二后连接体中的每一个包含化学式3的连接体元件-3：化学式3：和/或化学式4的连接体元件-4：化学式4：5.如权利要求1-4中任一项所述的衍生物，其中所述第一和第二后连接体中的每一个可选地包含至少一个化学式1的连接体元件-1：化学式1：其中k为1-19范围内的整数，并且n为1-5范围内的整数。6.如权利要求1-5中任一项所述的衍生物，其中化学式2b由化学式2c表示：化学式2c：7.选自化学式21、化学式22、化学式23、化学式24、化学式25、化学式26、化学式27、化学式28、化学式29、化学式30、化学式31、化学式32、化学式33、化学式34、化学式35、化学式36、化学式37、化学式38、化学式39、化学式40、化学式41和化学式42的GLP-1衍生物；或其药学上可接受的盐、酰胺或酯。8.包含根据权利要求1-7中任一项所述的衍生物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。9.根据权利要求1-7中任一项所述的衍生物，其用作药物。10.根据权利要求1-7中任一项所述的衍生物或类似物，其用于(i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病，如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、MODY(青年成熟发作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用于减少HbA1C；(ii)延缓或预防糖尿病进展，如2型糖尿病的进展，延缓糖耐量减低(IGT)进展成需要胰岛素的2型糖尿病，延缓或预防胰岛素抵抗，和/或延缓无需胰岛素的2型糖尿病进展成需要胰岛素的2型糖尿病；(iii)改善β-细胞功能，如减少β-细胞凋亡、提高β-细胞功能和/或β-细胞质量，和/或恢复β-细胞的葡萄糖敏感性；(iv)预防和/或治疗认知障碍和/或神经退行性病症，如阿尔茨海默病、帕金森病和/或多发性硬化；(v)例如通过减少食物摄取、降低体重、抑制食欲、诱导饱腹感来预防和/或治疗饮食失调，如肥胖症；治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或由抗精神病药或类固醇给药诱发的肥胖症；减少胃运动；延缓胃排空；增加身体活动；和/或预防和/或治疗肥胖症的共病，如骨关节炎和/或尿失禁；(vi)预防和/或治疗糖尿病并发症，如血管病；神经病，包括周围神经病变；肾病；和/或视网膜病；(vii)改善脂质参数，如预防和/或治疗血脂异常、降低总血清脂质；增加HDL；降低小而密的LDL；降低VLDL；降低甘油三酯；降低胆固醇；降低人的脂蛋白a(Lp(a))血浆水平；在体外和/或体内抑制载脂蛋白a(apo(a))的生成；(viii)预防和/或治疗心血管疾病，如综合征X、动脉粥样硬化、心肌梗死、冠心病、再灌注损伤、中风、脑缺血、早期心脏病或早期心血管疾病、左心室肥大、冠状动脉病、高血压、原发性高血压、急性高血压急症、心肌病、心功能不全、运动不耐受、急性和/或慢性心力衰竭、心律不齐、心律失常、晕厥、心绞痛、心脏搭桥和/或支架再闭塞、间歇性跛行(闭塞性动脉硬化)、舒张期功能障碍和/或收缩期功能障碍；和/或降低血压，如降低收缩压；(ix)预防和/或治疗胃肠疾病，如炎性肠病、短肠综合征或克罗恩病或结肠炎；消化不良；和/或胃溃疡；和/或炎症，如银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎和/或系统性红斑狼疮；(x)预防和/或治疗危重病，如治疗危重患者、危重病多发性肾病(CIPNP)患者和/或潜在的CIPNP患者；预防危重病或CIPNP的进展；预防、治疗和/或治愈患者的全身性炎症反应综合征(SIRS)；预防或降低患者在住院期间罹患菌血症、败血症和/或脓毒性休克的可能性；和/或稳定具有急性病的重症监护室患者的血糖、胰岛素平衡和可选的代谢；(xi)预防和/或治疗多囊卵巢综...

【专利技术属性】
技术研发人员：J科福伊德，
申请(专利权)人：诺和诺德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK