稳定的基于GLP‑1的GLP‑1/胰高血糖素受体共激动剂制造技术

本申请涉及作为GLP‑1/胰高血糖素受体共激动剂的稳定且持久的GLP‑1衍生物、其组合物、该GLP‑1衍生物在医疗中的用途，并涉及包括向患者施用该GLP‑1衍生物的治疗方法，包括糖尿病、肥胖症及相关疾病和病况的治疗。优选的GLP‑1衍生物包含由式I氨基酸序列组成的多肽：Imp‑X8‑His‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑X16‑Ser‑X18‑Tyr‑Leu‑Glu‑X22‑X23‑Ala‑Ala‑X26‑X27‑Phe‑Ile‑Ala‑Trp‑Leu‑X33‑X34‑X35‑X36‑X37[I]，其中，‑X8为Ala、Aib、Acb或Gly；‑X16为Val、Leu、Ile或Tyr；‑X18为Lys或Arg；‑X22为Gly、Ala、Glu、Lys、Arg、Ser或Aib；‑X23为Gln、Arg或Lys；‑X26为Lys或Arg；‑X27为Glu或Lys；‑X33为Val、Leu或Ile；‑X34为Lys或Arg；‑X35为Gly、Thr、Lys或不存在；‑X36为Ala、Gly、Lys、Ser或不存在；‑X37为Gly或不存在；其中所述GLP‑1衍生物进一步包含含有亲脂性部分和至少两个带负电荷的部分的取代基，其中所述带负电荷的部分中的一个在亲脂性部分的远端；其中所述多肽任选地包含C末端酰胺；或其药学上可接受的盐和/或酯。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定的基于GLP-1的GLP-1/胰高血糖素受体共激动剂本专利技术涉及作为GLP-1/胰高血糖素受体共激动剂(co-agonists)的新型GLP-1衍生物、其组合物及其在医疗中的用途。背景多种胃肠肽激素参与食物摄入和能量平衡的调节(例如，CCK、GLP-1、PYY、生长素释放肽)。近来，已证明肠L细胞中胰高血糖素原基因的产物——泌酸调节肽(Oxm)也在啮齿动物和人类中具有降低食欲的特性。在肥胖人群中进行的为期四周的临床研究证明，反复皮下施用Oxm减少食物摄入并引起显著的体重减轻。由于特异性Oxm受体仍有待发现，已经提示许多生理效应是通过GLP-1和胰高血糖素受体激活来介导的。实际上，Oxm虽然具有比同源配体更低的亲和力和效力，但也结合并激活GLP-1和胰高血糖素受体。最近的几篇论文已经通过构建双重激动剂并在DIO小鼠和敲除小鼠模型中比较体重降低效应，证明了GLP-1/胰高血糖素受体同时靶向的力量。采用平衡的GLP-1/胰高血糖素受体共激动剂治疗导致体重和脂肪量的稳健降低，超过了纯GLP-1受体激动剂导致的降低，并具有与GLP-1受体激动剂相当的葡萄糖控制。相比于用纯GLP-1受体激动本文档来自技高网...

【技术保护点】
GLP‑1衍生物，或其药学上可接受的盐和/或酯，该GLP‑1衍生物包含：(i)由式I氨基酸序列组成的多肽：Imp‑X8‑His‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑X16‑Ser‑X18‑Tyr‑Leu‑Glu‑X22‑X23‑Ala‑Ala‑X26‑X27‑Phe‑Ile‑Ala‑Trp‑Leu‑X33‑X34‑X35‑X36‑X37[I]，其中X8为Ala、Aib、Acb或Gly；X16为Val、Leu、(Ile)或Tyr；X18为Lys或Arg；X22为Gly、Ala、Glu、Lys、Arg、(Ser)或(Aib)；X23为Gln、Arg或Lys；X26为(Lys)或Arg；...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.10 EP 14188421.31.GLP-1衍生物，或其药学上可接受的盐和/或酯，该GLP-1衍生物包含：(i)由式I氨基酸序列组成的多肽：Imp-X8-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X16-Ser-X18-Tyr-Leu-Glu-X22-X23-Ala-Ala-X26-X27-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-X33-X34-X35-X36-X37[I]，其中X8为Ala、Aib、Acb或Gly；X16为Val、Leu、(Ile)或Tyr；X18为Lys或Arg；X22为Gly、Ala、Glu、Lys、Arg、(Ser)或(Aib)；X23为Gln、Arg或Lys；X26为(Lys)或Arg；X27为Glu或Lys；X33为(Val)、Leu或Ile；X34为Lys或Arg；X35为Gly、Thr、Lys或不存在；X36为Ala、Gly、Lys、Ser或不存在；并且X37为Gly或不存在；以及(ii)含有亲脂性部分和至少两个带负电荷的部分的取代基，其中所述带负电荷的部分中的一个在亲脂性部分的远端；其中所述多肽任选地包含C末端酰胺。2.根据权利要求1所述的GLP-1衍生物，其中所述取代基通过所述多肽中选自位置22、23、27、34、35和36的氨基酸位置处的氨基酸残基与所述多肽共价连接。3.根据权利要求1所述的GLP-1衍生物，其中与人GLP-1(SEQIDNO：1)相比，所述多肽包含3-15个氨基酸残基修饰。4.根据权利要求3所述的GLP-1衍生物，其中所述修饰选自置换、添加和缺失。5.根据前述权利要求中任一项所述的GLP-1衍生物，其中X8为Ala、Aib或Acb；X22为Ala或Glu；X35为Gly或Thr；并且X36为Gly或不存在。6.根据权利要求1-4中任一项所述的GLP-1衍生物，其中X8为Ala、Aib或Acb；X22为Ala或Glu；X35为Gly或Thr；或X36为Gly或不存在。7.根据权利要求1-4中任一项所述的GLP-1衍生物，其中X35、X36和X37不存在。8.根据权利要求1-4中任一项所述的GLP-1衍生物，其中X36和X37不存在。9.根据前述权利要求中任一项所述的GLP-1衍生物，其中所述取代基包含至少三个带负电荷的部分。10.根据前述权利要求中任一项所述的GLP-1衍生物，其中所述亲脂性部分包含至少12个碳原子的烷基。11.根据权利要求10所述的GLP-1衍生物，其中所述烷基具有12-20个碳原子。12.根据权利要求11所述的GLP-1衍生物，其中所述烷基具有14-18个碳原子。13.根据权利要求12所述的GLP-1衍生物，其中所述烷基具有16个碳原子。14.根据前述权利要求中任一项所述的GLP-1衍生物，其中所述取代基与氨基酸的侧链共价连接。15.根据权利要求14所述的GLP-1衍生物，其中所述取代基与赖氨酸侧链的氮原子共价连接。16.根据前述权利要求中任一项所述的GLP-1衍生物，其中所述取代基包含式II：Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-[II]，其中Z1包含式IIa：其中在式IIa中，n为6-20，且符号*表示与相邻基团的氮的连接点；其中Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9和Z10单独地不存在或者为选自Glu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr和Ado的氨基酸；并且其中Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10总共包含至少两个带负电荷的部分。17.根据权利要求16所述的GLP-1衍生物，其进一步包含含有选自下组的结构的连接体：γGlu-γGlu-Ado-Ado-；γGlu-γGlu-Ado-Ado-γGlu-；γGlu-γGlu-Ado-γGlu-γGlu-；γGlu-γGlu-Ado-γGlu-Ado-γGlu-Ado-γGlu-；γGlu-γGlu-Ser-Gly-；γGlu-γGlu-Ser-Gly-Glu-Ser-Gly-；γGlu-γGlu-γGlu-Ado-Ado-；γGlu-γGlu-γGlu-γGlu-；γGlu-Ado-Ado-；γGlu-Ado-Ado-γGlu-γGlu-；以及Gly-Ser-Glu-Gly-Ser-γGlu-γGlu-。18.根据权利要求1所述的GLP-1衍生物，其中所述GLP-1衍生物选自：Nε35-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-羧基-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Imp7，Acb8，His9，Tyr16，Lys18，Glu22，Arg26，Leu33，Lys35]-GLP-1-(7-35)-肽酰胺(化学式1)；Nε35-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-羧基-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Imp7，Acb8，His9，Lys18，Glu22，Arg26，Leu33，Lys35]-GLP-1-(7-35)-肽酰胺(化学式2)；Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-羧基-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Imp7，Aib8，His9，Lys18，Glu22，Arg26，Leu33，Thr35]-GLP-1-(7-35)-肽酰胺(化学式3)；Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Imp7，Aib8，His9，Lys18，Glu22，Arg26，Leu33，Thr35]-GLP-1-(7-35)-肽酰胺(化学式4)；Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，Aib8，His9，Lys18，Glu22，Arg26，Leu33，Thr35]-GLP-1-(7-35)-肽酰胺(化学式5)；Nε34-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Imp7，Aib8，His9，Lys18，Glu22，Arg26，Leu33，Thr35]-GLP-1-(7-35)-肽酰胺(化学式6)；Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-羧基-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Imp7，Aib8，His9，Arg18，Glu22，Arg26，Leu33，Thr35]-GLP-1-(7-35)-肽酰胺(化学式7)；Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-羧基-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Imp7，Aib8，His9，Arg18，Arg26，Leu33，Thr35]-GLP-1-(7-35)-肽酰胺(化学式8)；Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-羧基-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Imp7，Acb8，His9，Lys18，Glu22，Arg26，Leu33，Thr35]-GLP-1-(7-35)-肽酰胺(化学式9)；Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，His9，Lys18，Arg23，Arg26，Leu33，Thr35]-GLP-1-(7-35)-肽酰胺(化学式10)；Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，His9，Lys18，Arg23，Arg26，Leu33，Gly36]-GLP-1-(7-37)-肽(化学式11)；Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，Aib8，His9，Lys18，Glu22，Arg26，Leu33，Thr35]-GLP-1-(7-35)-肽酰胺(化学式12)；Nε22-[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Imp7，Aib8，His9，Lys18，Lys22，Arg26，Leu33，Gly36]-GLP-1-(7-37)-肽(化学式13)；Nε36-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-羧基-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Imp7，Aib8，His9，Tyr16，Lys18，Glu22，Arg26，Leu33，Lys36]-GLP-1-(7-37)-肽(化学式14)；Nε23-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，Aib8，His9，Lys18，Lys23，Arg26，Leu33，Thr35]-GLP-1-(7-35)-肽酰胺(化学式15)；Nε23-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，Aib8，His9，Tyr16，Lys18，Lys23，Arg26，Leu33，Thr35]-GLP-1-(7-35)-肽酰胺(化学式16)；Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，His9，Arg18，Arg23，Arg26，Leu33]-GLP-1-(7-34)-肽(化学式17)；Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，His9，Arg18，Glu22，Arg26，Lys27，Leu33，Arg34]-GLP-1-(7-34)-肽(化学式18)；Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7，Aib8，His9，Arg18，Glu22，Arg26，Lys27，Leu33，Arg34]-GLP-1-(7-34)-肽(化学式19)；Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-羧基-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Imp7，Acb8，His9，Lys18，Arg23，Arg26，Leu33，Thr35]-GLP-1-(7-35)-肽酰胺(化学式20)；Nε35-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Imp7，Acb8，His9，Tyr16，Lys18，Glu22，Arg26，Leu33，Lys35]-GLP-1-(7-35)-肽酰胺(化学式21)；Nε35-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Imp7，Acb8，His9，Tyr16，Arg18，Glu22，Arg26，Leu33，Arg34，Lys35]-GLP-1-(7-35)-肽酰胺(化学式22)；Nε35-[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁...

【专利技术属性】
技术研发人员：S里德茨鲁格，U森斯富斯，T克鲁塞，J斯佩茨勒，H托格森，C文泽托诺伊，JF劳，
申请(专利权)人：诺和诺德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK