5‑氨基‑2‑氧代噻唑并[4，5‑D]嘧啶‑3(2H)‑基‑5‑羟甲基四氢呋喃‑3‑基乙酸酯的共结晶及其制备和使用方法技术

式I化合物的共结晶及其药物组合物是用于治疗疾病，如人免疫缺陷病毒(HIV)感染、乙肝病毒(HBV)感染、丙肝病毒(HCV)感染和癌症的新治疗剂。与相应的式I化合物的甲苯磺酸盐形式相比，该共结晶对于氧化和水性降解更稳定，具有更好的药代动力学和更优的生物活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5-氨基-2-氧代噻唑并[4，5-D]嘧啶-3(2H)-基-5-羟甲基四氢呋喃-3-基乙酸酯的共结晶及其制备和使用方法专利
本专利技术涉及5-氨基-2-氧代噻唑并[4，5-d]嘧啶-3(2H)-基-5-羟甲基四氢呋喃-3-基乙酸酯和有机酸的共结晶，该共结晶的合成，及其用于治疗病理性疾病，尤其是乙型肝炎(HBV)感染的用途。专利技术背景核苷类似物是类似或模拟DNA合成中的天然核苷发挥作用的分子。“核苷类似物”类别内的化合物是治疗癌症、病毒感染和免疫抑制疾病的重要治疗剂。核苷类似物通过抑制DNA合成发挥其治疗效果。在进入细胞之后，核苷类似物被磷酸化成相应的单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。三磷酸酯核苷类似物通过终止DNA转录抑制细胞分裂。核苷类似物也具有成熟的调控史，美国食品和药品监管局(FDA)最近批准了几种核苷类似物用于治疗疾病，如人免疫缺陷病毒(HIV)感染、乙肝病毒(HBV)感染、丙肝病毒(HCV)感染和癌症。乙肝病毒(HBV)是仅次于烟草的人类癌症的第二大病因。HBV诱导癌症的机制未知。假定HBV感染可直接触发肿瘤发展，或通过慢性炎症、肝硬化和与感染相关的细胞再生间接触发肿瘤发展。感染HBV的人受急性肝炎和肝损伤之苦，导致腹痛、黄疸和某些肝酶的升高血液水平。虽然患者一般会从急性HBV感染恢复，病毒可持续无限复制，导致慢性持续性肝炎，其是肝细胞癌，一种原发性肝癌的主要病因之一。3TC(拉米夫定)、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素α-2a、贺维力(阿德福韦二匹伏酯)、博路定(恩替卡韦)、和替泽卡(替比夫定)是最近FDA-批准的用于治疗HBV感染的药物。然而，这些药物中的许多有严重副作用并且在用这些药物治疗的患者中会迅速出现病毒耐药性。市售的核苷类似物的其他缺陷包括但不限于，与其采用需要耗时且高成本的纯化的多步骤合成方案制备相关的困难，以及与其储存期间的稳定性和抑制病毒复制而不破坏宿主细胞相关的挑战。
技术实现思路
本专利技术提供了共结晶作为治疗剂用于治疗疾病和病症，如癌症、病毒感染和与不良的免疫功能相关的病症。在一个实施方式中，本专利技术提供了包含至少2种组分的共结晶：(A)式I的化合物或其药学上可接受的立体异构体或互变异构体；和(B)共结晶成形剂。共结晶成形剂(former)是有机酸。可用作共结晶成形剂的有机酸的示例是富马酸、马来酸、戊二酸、己二酸、α-酮戊二酸和邻氨基苯甲酸。根据一个实施方式，共结晶成形剂是戊二酸，而对于其他实施方式，共结晶前体可以是选自马来酸、己二酸或富马酸的有机酸。本专利技术的共结晶可包括式I的化合物和马来酸、式I的化合物和富马酸、式I的化合物和戊二酸、式I的化合物和己二酸、式I的化合物和邻氨基苯甲酸、或式I的化合物和α-酮戊二酸。本专利技术的共结晶的式I的化合物与共结晶成形剂之比可以是1∶1、1∶2或2∶1。本专利技术的共结晶是晶体并且在2θ衍射角处具有特征性的X-射线粉末衍射峰，如表2中进一步显示。本专利技术的共结晶进一步由IR吸收光谱表征。在一个实施方式中，本专利技术提供了包含药学上可接受的运载体或稀释剂和包含以下至少两种组分的共接近的药物组合物：(A)式I的化合物或其药学上可接受的立体异构体或互变异构体和(B)共结晶成形剂。根据一个实施方式，本专利技术的药物组合物的共结晶包含式I的化合物和戊二酸作为共结晶成形剂。根据另一个实施方式，本专利技术提供了一种通过向有此需要的对象给予治疗有效量的权利要求1的共结晶治疗疾病或病症的方法。使用本专利技术的共结晶治疗的疾病或病症的示例是选自癌症、炎症或乙型肝炎感染的那些。根据该方法的一个实施方式，与治疗有效量的选自下组的第二治疗剂组合给予共结晶：抗生素、止吐剂、抗炎药、抗病毒剂、抗癌剂、免疫调节剂、α-干扰素、β-干扰素、PEG化α-干扰素、PEG化β-干扰素、利巴韦林、烷基化剂、激素、细胞因子、聚合酶抑制剂、和toll受体-样调节剂。通过将共结晶成形剂的悬液或溶液与式I的化合物或其药学上可接受的立体异构体或互变异构体的悬液或溶液混合以得到共结晶溶液，之后使该共结晶溶液过饱和来开始形成共结晶来合成本专利技术的共结晶。用于溶解式I的化合物的共结晶成形剂的溶剂包括有机溶剂、水、或水和有机溶剂的混合物。适于溶解共结晶成形剂的经典有机溶剂的示例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸异丙酯、己烷、庚烷、甲苯、丙酮、乙腈、二噁烷、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、或其组合。附图说明图1-本专利技术的示例性戊二酸共结晶的体内药代动力学。该图显示了在口服给予10mg/Kg剂量的式I的化合物的戊二酸共结晶或甲苯磺酸盐之后猕猴中的平均血浆浓度。图2-合成式I的化合物和示例性的共结晶的示例性方案。图3A-生物活性物质(R06871765)对HBV复制的影响。通过分别使用实时PCR和CLIA测定测量分泌的HBVDNA(■)和HBsAg(●)的水平监测的HBV复制。由CellTiter-Glo(▲)测定的细胞活力。图3B-PEG化的干扰素-α-2a对HBV复制的影响。通过分别使用CLIA和实时PCR测定测量分泌的HBsAg(白色柱)和HBVDNA(灰色柱)的水平监测的HBV复制。由CellTiter-Glo(黑色柱)测定的细胞活力。图4-DMSO或R06871765刺激的PBMC调节的介质对HBV复制的影响。DMSO调节的介质-图(A)、(C)和(E)。R06871765(100μM)刺激的PBMC调节的介质-图(B)、(D)和(F)。通过分别使用实时PCR和CLIA测定测量分泌的HBVDNA(■)和HBsAg(●)的水平监测的HBV复制。由CellTiter-Glo(▲)测定的细胞活力。图5-IFN-α2a(Roferon-A)，图5A；IL-6，图5B；TNF-α，图5C；和IP-10，图5D；对HBV复制的影响。通过分别使用实时PCR和CLIA测定测量分泌的HBVDNA(■)和HBsAg(●)的水平监测的HBV复制。由CellTiter-Glo(▲)测定的细胞活力。详述本专利技术提供了包含式I的化合物和作为共结晶成形剂的有机酸的共结晶。本专利技术的共结晶及其药物组合物可用于治疗或预防病毒感染、癌症和与不良免疫功能相关的疾病或病症。应注意到使用术语“包括”(及其语法变体)包括“具有”和“包含”的包含性涵义，而不是“仅由……组成”的排他性涵义。本文所用的术语“一个”、“一种”和“该”理解为包括复数和单数。术语“活性药物成分”或“API”是指一种物质，例如，引发生物活性的药物组合物中的化合物或生物试剂。在本专利技术的内容中，术语“共结晶”是指包含2种或更多种化合物的晶体分子复合物。药物共结晶含有药物物质和在相同晶体中存在的一种或多种其他分子。在室温下，共结晶的2种或更多种化合物可以是固体形式。各种化合物具有其自身的不同物理特性，如结构、熔点和熔解热。术语“共结晶”也指包含2种或更多种化合物的晶体物质，该化合物在室温下各自可能是液体形式但是在促进共结晶的条件下结合时形成结晶材料。本专利技术的共结晶还包括通过将在室温下为固体的化合物与在室温下为液体的化合物在适于促进共结晶的条件下合并获得的晶体材料。在本专利技术的一些方面中，通过在适于促进共结晶的条件下合并式I的化合物与共结晶成形剂或通过合并式I的化合物与共结晶成形剂的溶剂合物来获本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种共结晶，包含至少两种组分：(A)式I的化合物或其药学上可接受的立体异构体或互变异构体；和

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.23 US 62/095,9101.一种共结晶，包含至少两种组分：(A)式I的化合物或其药学上可接受的立体异构体或互变异构体；和(B)共结晶成形剂。2.如权利要求1所述的共结晶，其中所述共结晶成形剂选自下组：富马酸、丙二酸、戊二酸、己二酸和乙醇酸。3.如权利要求2所述的共结晶，其中，所述共结晶成形剂是戊二酸。4.如权利要求1所述的共结晶，其中所述共结晶包含式I的化合物和丙二酸。5.如权利要求1所述的共结晶，其中所述共结晶包含式I的化合物和富马酸。6.如权利要求1所述的共结晶，其中所述共结晶包含式I的化合物和戊二酸。7.如权利要求1所述的共结晶，其中所述共结晶包含式I的化合物和己二酸。8.如权利要求1所述的共结晶，其中所述共结晶包含式I的化合物和2-氨基苯甲酸。9.如权利要求1所述的共结晶，其中所述共结晶包含式I的化合物和α-酮戊二酸。10.如权利要求1所述的共结晶，其中所述式I的化合物和共结晶成形剂以1∶1、1∶2或2∶1的比率存在于所述共结晶中。11.如权利要求6所述的共结晶，其中所述戊二酸共结晶在5.9、8.1、11.3、11.9、12.4、15.7、17.8、18.3、18.9、20.6、20.8、21.6、22.4、24.2、24.6、25.4、25.6、26.5、和28.6的2θ衍射角处具有X-射线粉末衍射峰。12.一种包含药学上可接受的运载体或稀释剂和包含至少两种组分的共结晶的药物组合物：(A)式I的化合物或其药学上可接受的立体异构体或互变异构体；(B)和共结晶成形剂。13.如权利要求12所述的药物组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：U·施威特，F·布利斯，M·卡默勒，F·蒂克萨伦特，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH