玛咖素A衍生物的合成制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种玛咖素A衍生物 (I和II) 的合成制备方法和应用，其合成路线为：

【技术实现步骤摘要】
玛咖素A衍生物的合成制备方法和应用
本专利技术属于天然产物有机合成和结构修饰
，具体涉及一种玛咖素A衍生物(I和II)的合成制备方法和应用。
技术介绍
玛咖(LepidiummeyeniiWalp)，为十字花科独行菜属1~2年生草本植物，原产海拔3500~4500m的南美安第斯山区，为当地常用的药用植物以及食用材料，素有“秘鲁人参”的美誉；我国于1990年初引种，其中云南丽江香格里拉地区为主要种植地区，种植规模不断扩大，针对该植物的化学成分和生物活性研究发现，该植物中含有一种具有新颖的六氢咪唑[1,5-c]噻唑类生物碱(+)-玛咖素A，且该化合物表现了一定的细胞毒活性，提示该成分可能是玛咖作为药食两用植物的主要活性成分之一；为了进一步挖掘该分子的化学和生物空间，本专利对(+)-玛咖素A及其衍生物进行了有机合成研究，首次完成了(+)-玛咖素A的全合成及其结构修饰研究。本专利技术通过醛与氨（巯）基的缩合反应和Edman降解反应而得到各种不同侧链取代的玛咖素A的合成类衍生物(I和II)，并发现部分化合物表现了较好的细胞毒作用；由于本专利技术的先导化合物玛咖素A来源于安全健康的药食两用植物，其活性衍生物可作为抗癌药物的先导性化合物，具有一定的研究价值和应用前景。
技术实现思路
本专利技术的第一目的是阐述和提供一种玛咖素A的合成类衍生物(I和II)；第二目的在于提供所述的玛咖素A的合成类衍生物(I和II)的制备方法；第三目的在于提供所述的玛咖素A的合成类衍生物(I和II)在制备抗癌药物中的应用。本专利技术的第一目的是这样实现的，所述的玛咖素A的合成类衍生物(I和II)，英文名为meyeniinAderivatives，该类化合物是以从药用植物玛咖中分离得到的新颖天然生物碱meyeniinA为模板，以前体半胱氨酸为起始原料，通过两步化学反应合成得到的一系列人工类似物，其基本结构特点是由一个六氢咪唑[1,5-c]噻唑母核和一个不同取代基的苄基取代基组成，其侧链取代基上不同取代基决定了这类化合物的多样性;部分化合物I-1~II-12的结构式为：。本专利技术的第二目的是这样实现的，所述的玛咖素A衍生物的制备方法，其特点是：所述制备方法是以前体半胱氨酸为起始原料，通过醛与氨（巯）基的缩合反应生成噻唑中间体(A)，进一步与各种异硫氰酸酯发生Edman降解反应(B)而得到各种不同侧链取代的玛咖素A的合成类衍生物(I和II)。具体为：（A）醛与氨（巯）基的缩合反应生成噻唑中间体(A)：L或D型半胱氨酸(0.12~12g,1.0~100.0mmol)溶解在4~400mL的1:1的甲醇水溶液中，充分搅拌溶解后，加入醋酸钾(0.118~11.8g,1.2~120.0mmol)，搅拌10分钟后，再加入甲醛(0.066~6.6g,1.50~150.0mmol)，用氮气保护，室温反应2~10小时。反应液用旋转蒸发仪减压浓缩至1/5溶剂，减压抽滤后用5~500mL甲醇洗涤3次，真空干燥箱中干燥1~12小时，得白色不容物(0.135~13.5g,70~95%)，一维和二维核磁共振鉴定化合物为中间体A。。（B）Edman降解反应(B)制备不同侧链取代的玛咖素A的合成类衍生物(I和II)：A步骤所得的中间体A(14.7~1470mg,0.1~10.0mmol)和不同的异硫氰酸酯(0.12~12mmol)溶解在1~100mL吡啶中，用氮气保护，室温反应12小时，点板检测原料消失，用1M稀酸溶液调节PH小于3，用等体积有机溶剂萃取3~5次，合并滤液。旋转蒸发仪上浓缩样品，真空干燥箱中干燥1~12小时，各种纯化手段得到白色或者黄色油状物(0.082~8.2mmol)，一维和二维核磁共振鉴定化合物为不同侧链取代的玛咖素A的合成类衍生物(I和II)。。本专利技术的第三目的是这样实现的，所述的玛咖素A的合成类衍生物(I和II)在制备抗肿瘤药物中的应用。其代表性化合物如下所示：。以玛咖素A的合成类衍生物(I和II)为原料，进行五株细胞株体外抗肿瘤活性评价，分别为早幼细胞(HL-60)、肺癌细胞(A549)、人神经母细胞瘤细胞(SHSY5Y)、前列腺癌细胞(PC3)和乳腺癌细胞(MCF7)，部分化合物对不同细胞株具有较好的细胞毒活性，IC50值分别的范围从2.5~35.5μM。以上结果揭示了本专利技术的化合物在制备抗癌药物、功能食品、保健品中有良好的潜力。附图说明图1I-1的DEPT谱。图2II-1的DEPT谱。图3I-2的DEPT谱。图4II-2的DEPT谱。图5I-3的DEPT谱。图6II-3的DEPT谱。图7I-1的CD谱。图8II-1的CD谱。图9I-2的CD谱。图10II-2的CD谱。图11I-3的CD谱。图12II-3的CD谱。图13玛咖素A的1H和13CNMR数据以及HMBC相关（溶剂CDCl3）(100and400MHz)。图14I-2和II-2的1H和13CNMR数据以及HMBC相关（溶剂CDCl3）(100and400MHz)。图15I-3和II-3的1H和13CNMR数据以及HMBC相关（溶剂CDCl3）(100and400MHz)。图16玛咖素A的合成类衍生物(I和II)的细胞毒活性。具体实施方式下面结合附图对本专利技术作进一步的说明，但不以任何方式对本专利技术加以限制，基于本专利技术教导所作的任何变换或改进，均落入本专利技术的保护范围。下面结合附图对本专利技术作进一步的说明，但不以任何方式对本专利技术加以限制，基于本专利技术教导所作的任何变换或改进，均落入本专利技术的保护范围。本专利技术所述的玛咖素A的合成类衍生物(I和II)，英文名为meyeniinAderivatives，该类化合物是以从药用植物玛咖中分离得到的新颖天然生物碱meyeniinA为模板，以前体半胱氨酸为起始原料，通过两步化学反应合成得到的一系列人工类似物，其基本结构特点是由一个六氢咪唑[1,5-c]噻唑母核和一个不同取代基的苄基取代基组成，其侧链取代基上不同取代基决定了这类化合物的多样性。部分化合物I-1~II-12的结构式为：。本专利技术所述的玛咖素A衍生物的制备方法，其特点是：所述制备方法是以前体半胱氨酸为起始原料，通过醛与氨（巯）基的缩合反应生成噻唑中间体(A)，进一步与各种异硫氰酸酯发生Edman降解反应(B)而得到各种不同侧链取代的玛咖素A的合成类衍生物(I和II)。具体为：（A）醛与氨（巯）基的缩合反应生成噻唑中间体(A)：L或D型半胱氨酸(0.12~12g,1.0~100.0mmol)溶解在4~400mL的1:1的甲醇水溶液中，充分搅拌溶解后，加入醋酸钾(0.118~11.8g,1.2~120.0mmol)，搅拌10分钟后，再加入甲醛(0.066~6.6g,1.50~150.0mmol)，用氮气保护，室温反应2~10小时。反应液用旋转蒸发仪减压浓缩至1/5溶剂，减压抽滤后用5~500mL甲醇洗涤3次，真空干燥箱中干燥1~12小时，得白色不容物(0.135~13.5g,70~95%)，一维和二维核磁共振鉴定化合物为中间体A。。（B）Edman降解反应(B)制备不同侧链取代的玛咖素A的合成类衍生物(I和II)：A步骤所得的中间体A(14.7~1470mg,0.1~10.0mmol)和不同的异硫氰酸酯(0.12~1本文档来自技高网...

【技术保护点】
所述的玛咖素A衍生物为玛咖素A的合成类衍生物 (I和II)，英文名为meyeniin A derivatives，该类化合物是以从药用植物玛咖中分离得到的新颖天然生物碱meyeniin A为模板，以前体半胱氨酸为起始原料，通过两步化学反应合成得到的一系列人工类似物，其基本结构特点是由一个六氢咪唑[1,5‑c]噻唑母核和一个不同取代基的苄基取代基组成，其侧链取代基上不同取代基决定了这类化合物的多样性。部分化合物的结构式为：

【技术特征摘要】
1.所述的玛咖素A衍生物为玛咖素A的合成类衍生物(I和II)，英文名为meyeniinAderivatives，该类化合物是以从药用植物玛咖中分离得到的新颖天然生物碱meyeniinA为模板，以前体半胱氨酸为起始原料，通过两步化学反应合成得到的一系列人工类似物，其基本结构特点是由一个六氢咪唑[1,5-c]噻唑母核和一个不同取代基的苄基取代基组成，其侧链取代基上不同取代基决定了这类化合物的多样性。部分化合物的结构式为：2.一种权利要求1所述的玛咖素A衍生物的制备方法，其特点是：所述制备方法是以前体半胱氨酸为起始原料，通过醛与氨（巯）基的缩合反应生成噻唑中间体(A)，进一步与各种异硫氰酸酯发生Edman降解反应(B)而得到各种不同侧链取代的玛咖素A的合成类衍生物(I和II)。具体为：（A）醛与氨（巯）基的缩合反应生成噻唑中间体(A)：L或D型半胱氨酸(0.12~12g,1.0~100.0mmol)溶解在4~400mL的1:1的甲醇水溶液中，充分搅拌溶解后，加入醋酸钾(0.118~11.8g,1.2~120.0mmol)，搅拌10分钟后，再加入甲醛(0.066~6.6g,1.50~150.0mmol)，用氮气保护，室温反应2~10小时。反应液用旋转蒸发仪减压浓缩至1/5溶剂，减压抽滤后用5~500mL甲醇洗涤3次，真空干燥箱中干燥1~12小时，得白色不容物(0.135~13.5g,70~95%)，一维和...

【专利技术属性】
技术研发人员：周敏，耿慧春，胡秋芬，叶艳青，李干鹏，
申请(专利权)人：云南民族大学，
类型：发明
国别省市：云南,53