7‑苯乙酰氨基‑3‑羟基‑3‑头孢环‑4‑羧酸对硝基苄基酯的制备方法技术

本发明专利技术属于化合物制备方法领域，具体涉及7‑苯乙酰氨基‑3‑羟基‑3‑头孢环‑4‑羧酸对硝基苄基酯的制备方法，以噻唑啉烯醇酯为原料，“一锅法”经酰化、烯胺化、溴代、环合，制得7‑苯乙酰氨基‑3‑羟基‑3‑头孢环‑4‑羧酸对硝基苄基酯。本发明专利技术通过“一锅法”连续反应，操作简单总反应时间缩短，能耗大幅下降；反应过程在常温或接近于于常温条件下进行，反应条件温和，反应时间较短，所用原料易于得到，成本低廉，污染小，总收率达82.5％以上，纯度可达98.0％以上，产品的质量较好，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯的制备方法
本专利技术属于化合物制备方法领域，具体涉及7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯的制备方法。
技术介绍
7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸是制备抗生素头孢克洛的关键母核，简称7-ACCA，而7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯是制备7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的关键中间体。但目前我国生产7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的工艺尚不成熟，各中间体的制备成本较高，收率低，同时污染严重，使多种头孢类药物的生产受到制约。在申请公布号为CN103694257A的专利中所述的制备方法中，所用原料毒性大，环境污染严重，且价格高，使成本也高。在申请公布号为CN103387584A的专利中所述的制备方法中，所用原料毒性大，环境污染严重，且价格高，使成本也高。在申请专利号为US4064343的专利中所用原料毒性大，收率低，成本高。在申请专利号为US4079181的专利中虽也是采用一锅法由噻唑啉烯醇酯为原料，合成7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯，但其收率偏低，并所用原料对环境易造成污染。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种操作简单，产品收率高，成本低，绿色环保的7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯制备方法。本专利技术的目的是这样实现的：一种7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯的制备方法，该方法以噻唑啉烯醇酯为原料，一锅法经酰化、烯胺化、溴代、环合，制得7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯，反应式如下：进一步地，所述酰化反应中选用的碱为无机碱，无机碱优先选用碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙。。优选地，所述无机碱选用碳酸钠，所述噻唑啉烯醇酯与碳酸钠的摩尔比为1：1.5～3。进一步地，所述酰化反应中选用噻唑啉烯醇酯与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1～1.5。进一步地，所述烯胺化反应中选用噻唑啉烯醇酯与吗啉摩尔比为1：1～1.5。进一步地，所述溴代反应中选用噻唑啉烯醇酯、溴素、双氧水的摩尔比为1：0.5～0.8：0.5～1优选地，所述溴代反应中选用噻唑啉烯醇酯、溴素、双氧水的摩尔比为1：0.6：0.6。进一步地，所述环合反应中选用的季铵盐催化剂为四乙基溴化铵，四丙基溴化铵，四丁基溴化铵(TBABr)，十二烷基三甲基氯化铵。优选地，所述环合反应中选用的季铵盐催化剂为四丁基溴化铵(TBABr)，其用量是噻唑啉烯醇酯质量的0.04～0.06倍。进一步地，该方法具体包括以下步骤，a，加入二氯甲烷、噻唑啉烯醇酯，降温到-5℃以下，再加入对甲苯磺酰氯和碳酸钠，保持温度-5℃以下；b，保温后，滴加吗啉，搅拌30min；c，滴加Br2，15min后,滴加30％双氧水；d，加入酸，调节pH＝0.8～1.0，再加入催化剂四丁基溴化铵(TBABr)升温到30℃反应；加入水搅拌，分液，洗涤，浓缩二氯甲烷，结晶。本专利技术的有益效果是：通过“一锅法”连续反应，总反应时间缩短，能耗大幅下降；反应过程在常温或接近于常温条件下进行，反应条件温和，反应时间较短，所用原料易于得到，成本低廉，污染小；本专利技术操作简单，总收率达82.5％，纯度可达98.5％，产品的质量较好，适合于工业化生产。附图说明图1为本专利技术的红外色谱图。具体实施方式下面结合附图以具体实施例对本专利技术作进一步描述：实施例17-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯的制备。向500mL的四口烧瓶中加入二氯甲烷150mL(作为有机溶剂)，噻唑啉烯醇酯22.7g，降温到-5℃，加入对甲苯磺酰氯10.5g，加入碳酸钠10.6g，保温2h，TLC监测，再滴加入吗啉4.8g，10分钟滴完，搅拌30min，TLC监测，然后滴加入4.8gBr2，10分钟滴加完毕，15min后开始滴加30％双氧水3.4g，20分钟滴完，TLC监测，用8％的硫酸水溶液调pH＝0.8～1.0，加入催化剂四丁基溴化铵(TBABr)1.2g，升温到30℃反应3小时，TLC监测，加入水32mL，充分搅拌10分钟，分液，有机相用2％碳酸氢钠调pH＝7，将上述有机相再用100mL水，分两次洗涤，合并上述所有水相，合并后的水相用50mL二氯甲烷萃取，萃取后分液，并合并所有有机相，合并后用50mL饱和食盐水洗涤分液，有机相在35℃下浓缩，待内物发粘后，加入甲醇85mL，升温溶解，降温析晶，0～5℃下搅拌1小时，抽滤，滤饼用冰甲醇40mL淋洗，烘干得淡黄色固体19.4g，收率82.5％，含量98.7％。吗啉、Br2、30％双氧水均采用滴加的方式，防止反应升温过快，防止副反应产生。实施例27-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯的制备。向500mL的四口烧瓶中加入二氯甲烷150mL，噻唑啉烯醇酯22.7g，降温到-5℃，加入对甲苯磺酰氯10.5g，加入碳酸钠10g，保温2h，TLC监测，再滴加入吗啉4.8g，10分钟滴完，搅拌30min，TLC监测，然后滴加入4.8gBr2，10分钟滴加完毕，15min后，开始滴加30％双氧水3.4g，20分钟滴完，TLC监测，用8％的硫酸水溶液调pH＝0.8～1.0，加入催化剂四丁基溴化铵(TBABr)1.2g，升温到30℃反应3小时，TLC监测，加入水32mL，充分搅拌10分钟，分液，有机相用2％碳酸氢钠调pH＝7，将上述有机相再用100mL水，分两次洗涤，合并上述所有水相，合并后的水相用50mL二氯甲烷萃取，萃取后分液，并合并所有有机相，合并后用50mL饱和食盐水洗涤分液，有机相在35℃下浓缩，待内物发粘后，加入甲醇85mL，升温溶解，降温析晶，0～5℃下搅拌1小时，抽滤，滤饼用冰甲醇40mL淋洗，烘干得淡黄色固体18.9g，收率80.5％，含量98％。实施例37-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯的制备。向500mL的四口烧瓶中加入二氯甲烷150mL，噻唑啉烯醇酯22.7g，降温到-5℃，加入对甲苯磺酰氯10.5g，加入碳酸钠10.6g，保温2h，TLC监测，再滴加入吗啉6.5g，10分钟滴完，搅拌30min，TLC监测，然后滴加入4.8gBr2，10分钟滴加完毕，15min后，开始滴加30％双氧水3.4g，20分钟滴完，TLC监测，用8％的硫酸水溶液调pH＝0.8～1.0，加入催化剂四丁基溴化铵(TBABr)1.2g，升温到30℃反应3小时，TLC监测，加入水32mL，充分搅拌10分钟，分液，有机相用2％碳酸氢钠调pH＝7，将上述有机相再用100mL水，分两次洗涤，合并上述所有水相，合并后的水相用50mL二氯甲烷萃取，萃取后分液，并合并所有有机相，合并后用50mL饱和食盐水洗涤分液，有机相在35℃下浓缩，待内物发粘后，加入甲醇85mL，升温溶解，降温析晶，0～5℃下搅拌1小时，抽滤，滤饼用冰甲醇40mL淋洗，烘干得淡黄色固体19.45g，收率82.7％，含量98.5％。实施例47-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯的制备。向500mL的四口烧瓶中加入二氯甲烷150mL，噻唑啉烯醇酯22.7g，降温到-5℃，加入对甲苯磺酰氯1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种7‑苯乙酰氨基‑3‑羟基‑3‑头孢环‑4‑羧酸对硝基苄基酯的制备方法，其特征在于：以噻唑啉烯醇酯原料，“一锅法”经酰化、烯胺化、溴代、环合，制得7‑苯乙酰氨基‑3‑羟基‑3‑头孢环‑4‑羧酸对硝基苄基酯。

【技术特征摘要】
1.一种7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯的制备方法，其特征在于：以噻唑啉烯醇酯原料，“一锅法”经酰化、烯胺化、溴代、环合，制得7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯。2.根据权利要求1所述的一种7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯的制备方法，其特征在于：所述酰化反应中选用的碱为无机碱，无机碱优先选用碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙。3.根据权利要求2所述的一种7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯的制备方法，其特征在于：所述无机碱选用碳酸钠，所述噻唑啉烯醇酯与碳酸钠的摩尔比为1：1.5～3。4.根据权利要求1所述的一种7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯的制备方法，其特征在于：所述酰化反应中选用噻唑啉烯醇酯与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1～1.5。5.根据权利要求1所述的一种7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯的制备方法，其特征在于：所述烯胺化反应中选用噻唑啉烯醇酯与吗啉摩尔比为1：1～1.5。6.根据权利要求1所述的一种7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯的制备方法，其特征在于：所述溴代反应中选用噻唑啉烯醇酯、溴素、双氧水的摩尔比为1：0.5...

【专利技术属性】
技术研发人员：王文秀，吴金跃，
申请(专利权)人：浙江沙星药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33