一种盐酸二苯甲胺的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种阿折地平起始物料盐酸二苯甲胺的制备方法，该法以二苯甲酮和甲酰胺为原料进行Leuckart反应，通过向反应体系中加入催化剂二氧化硅，大幅缩短了反应时间，由8小时以上缩至3‑4小时，极大降低了能耗；且化合物II粗品收率明显提高，达到96‑98%，HPLC纯度不低于96.5%，从而保证了盐酸水解得到的盐酸二苯甲胺经一次纯化，收率即可达到80%，纯度不低于99.9%，非常适合工业化生产。

Method for preparing hydrochloric acid two benzene methylamine

The invention provides a preparation method of Azelnidipine hydrochloride two starting materials benzylamine, the two benzophenone and formamide as raw material for Leuckart reaction by adding silica catalyst to the reaction system, greatly shorten the reaction time, by more than 8 hours reduced to 3 4 hours, greatly reduced energy consumption; and the crude compound II significantly improved the yield reached 96, 98%, HPLC purity not less than 96.5%, which obtained two hydrochloric acid hydrolysis benzylamine by a purification, yield can reach 80% and the purity of not less than 99.9%, very suitable for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸二苯甲胺的制备方法
本专利技术涉及一种利用改进的Leuckart反应制备阿折地平关键起始物料盐酸二苯甲胺的方法，属于医药

技术介绍
盐酸二苯甲胺是制备阿折地平的起始物料，其对高温、高湿、光照稳定，而游离后的二苯甲胺稳定性比较差，不能长期保存。现有报道盐酸二苯甲胺（或游离碱）的合成路线主要有三条：（一）肟还原法该路线以二苯甲酮为起始物料，其与羟胺反应成肟，再经过还原得到二苯甲胺。文献报道的肟还原方法有还原试剂还原和高压加氢还原，还原试剂主要有硼氢化钠、氰基硼氢化钠、金属钠、镁粉或锌粉。该路线的缺点是第二步还原反应不易实现，用硼氢化钠和氰基硼氢化钠还原，制备成本高；用金属还原，过程不易控制，还原过程会产生大量氢气，引起引爆危险，同时会产生比较多的金属废渣和废液；用高压加氢的方式，除需要高压设备外，还会产生明显的副反应，形成的产物非常容易脱氨得到二苯甲烷、双二苯甲基胺副产物，导致收率低，分离困难。（二）亚胺还原法该路线反应简单，只有一步，所用还原剂与路线（一）基本一致。缺点是起始物料二苯甲酮亚胺并不是工业化产品，需要制备，成本高，同时使用还原剂仍然存在路线（一）所述的缺点，不适合工业化大生产。（三）Leuckart反应法第一步是经典的Leuckart反应，反应温度较高，一般要求>180℃，收率偏低；第二步盐酸水解得到盐酸二苯甲胺。Leuckart反应是将醛（或酮）与甲酰胺（或甲酸铵）在180℃以上高温条件下转换成胺的方法，其方法最早由德国化学家CarlLouisRudolfAlexanderLeuckart(1854-1889）发现并以其名命名。该反应早被知晓，但并未被广泛应用，究其原因如下：（1）反应温度高，需要180℃以上的温度才能反应；（2）反应时间比较长，一般需要8小时以上，能耗高；（3）反应转化率低，生成的杂质多，并导致化合物II的收率在中等（60%）以下；（4）经水解得到的盐酸二苯甲胺纯度不高；由于Leuckart反应所用原料易得，过程容易控制和实现，非常适合工业化生产，后人对该反应进行了不断的改进，例如TetrahedronLetters;37(45)，8177-8180;1996，将二苯甲酮加入到甲酰胺和甲酸体系中，在微波反应器202℃反应0.5小时，收率达到97%，纯度达到99%，但只是在实验室条件下得到的结果，按目前的技术很难将微波反应应用到实际工业化生产中。专利US2009143622A1报道了在经典Leuckart反应体系中加入甲酸也能提高产物的收率，且反应时间明显缩短，收率95%，纯度未知。公开的反应体系中，二苯甲酮、甲酸与甲酰胺投料摩尔比为1：1.9：18.3，甲酰胺的用量过大，导致反应后产生大量的废液，不利于环保要求和成本的控制。经实验验证，当减少甲酰胺的量时，反应效果变差，反应效率也降低明显，从而大大延长了反应时间，实验情况参照实施例中的对照实施例2。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种阿折地平起始物料盐酸二苯甲胺的制备方法。本专利技术的技术方案是一种盐酸二苯甲胺的制备方法，其特征在于，二苯甲酮与甲酰胺在二氧化硅作用下经Leuckart反应得到化合物II，再经盐酸酸化，得到盐酸二苯甲胺：所述Leuckart反应时间在3-4小时。根据本专利技术，二氧化硅在Leuckart反应中起催化剂的作用，反应温度优选180-195℃。根据本专利技术，优选的，二氧化硅目数优选100-300目。本专利技术通过研究二氧化硅目数对反应的影响发现，二氧化硅目数大于300不会增加催化效果，且在大生产过滤时，会增加过滤的难度；目数低于100目，催化效果明显降低，导致反应时间延长。根据本专利技术，优选的，二氧化硅用量为二苯甲酮质量的5%～20%。本专利技术通过研究发现，在一定范围内，二氧化硅用量增加，反应时间缩短。当二氧化硅用量大于二苯甲酮质量的20%时，催化活性增加幅度不明显，而随着二氧化硅用量的增加，体系粘稠度也明显增加；当二氧化硅催化量小于5%时，反应体系的时间会延长。另外，通过研究发现，无水氯化镁-二氧化硅联合催化，能使反应时间进一步缩短至约2.5小时，其中，无水氯化镁的用量为二苯甲酮质量的1%～5%，二氧化硅的用量同前。无水氯化镁的用量进一步增加，会使反应变差，产品收率与质量都会下降。根据本专利技术，优选的，甲酰胺与二苯甲酮的摩尔比优选5～6：1。当甲酰胺与二苯甲酮的摩尔比大于6时，反应效果无明显改善；当甲酰胺与二苯甲酮的摩尔比低于5：1时，体系变粘稠，反应效果变差，不利于后处理。本专利技术的有益效果是，通过向反应体系中加入催化剂二氧化硅，大幅缩短了经典Leuckart反应时间，由8小时以上缩至3-4小时，极大降低了能耗；且化合物II粗品收率明显提高，达到96-98%，HPLC纯度不低于96.5%，从而保证了盐酸水解得到的盐酸二苯甲胺经一次纯化，收率即可达到80%，纯度不低于99.9%，非常适合工业化生产。具体实施方式：为更好的理解本
技术实现思路
，下面结合具体实施例作进一步说明，但本专利技术不仅局限于此。对照实施例1中间体（II）的制备（无催化剂）将二苯甲酮100g，加入148g甲酰胺，升温到185-190℃，反应4小时。取样HPLC监测（面积归一化法）：产物37.21%，二苯甲酮原料：50.44%，其他为杂质。反应效果差，未进行后面的工序。对照实施例2中间体（II）的制备（US2009143622A1）将二苯甲酮100g（0.549mol），加入25.2g无水甲酸（0.549mol），148g甲酰胺(3.29mol)，升温到168℃，已达到回流，反应15min，取样HPLC监测（面积归一化法）：产物30.79%，二苯甲酮原料：65.07%，其他为杂质。继续回流3小时，取样HPLC监测（面积归一化法）：产物86.14%，二苯甲酮原料：2.71%（加入校正因子校正后为5.01%），剩余原料较多。实施例1中间体（II）的制备将二苯甲酮100g，加入148g甲酰胺，5.0g200～300目的层析硅胶，升温到185-190℃，反应4小时。取样HPLC监测（面积归一化法）：产物96.10%，二苯甲酮原料：0.06%。将反应液冷却再加入水搅拌分散均匀，过滤，洗涤干燥得产品112.7g，收率97.2%，HPLC纯度：97.17%。实施例2中间体（II）的制备将二苯甲酮100g，加入148g甲酰胺，10g200～300目的层析硅胶，升温到185-190℃，反应3小时。取样HPLC监测（面积归一化法）：产物95.15%，二苯甲酮原料：0.03%。将反应液冷却再加入水搅拌分散均匀，过滤，洗涤干燥得产品114.0g，收率98.4%，HPLC纯度：96.94%。实施例3中间体（II）的制备将二苯甲酮100g，加入148g甲酰胺，20g200～300目的层析硅胶，升温到180-185℃，反应3小时。取样HPLC监测（面积归一化法）：产物96.43%，二苯甲酮原料：0.02%。将反应液冷却再加入水搅拌分散均匀，过滤，洗涤干燥得产品113.4g，收率97.8%，HPLC纯度：97.34%。实施例4中间体（II）的制备将二苯甲酮100g，加入148g甲酰胺，10g100～200目的层析硅胶，升温到180-185℃，反应3小时。取样HP本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸二苯甲胺的制备方法，其特征在于，二苯甲酮与甲酰胺在二氧化硅作用下经Leuckart反应得到化合物II，再经盐酸酸化，得到盐酸二苯甲胺：

【技术特征摘要】
1.一种盐酸二苯甲胺的制备方法，其特征在于，二苯甲酮与甲酰胺在二氧化硅作用下经Leuckart反应得到化合物II，再经盐酸酸化，得到盐酸二苯甲胺：所述Leuckart反应时间在3-4小时。2.根据权利要求1所述的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴荣贵，门连彬，崔仰仰，徐可岭，薛复照，
申请(专利权)人：威海迪素制药有限公司，迪沙药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37